PSEN1 - PSEN1
A presenilina -1 (PS-1) é uma proteína presenilina que, em humanos, é codificada pelo gene PSEN1 . A presenilina-1 é uma das quatro proteínas centrais no complexo gama secretase , que é considerada como desempenhando um papel importante na geração de beta amilóide (Aβ) a partir da proteína precursora de amilóide (APP). O acúmulo de beta amilóide está associado ao início da doença de Alzheimer .
Estrutura
A presenilina possui uma topologia de domínio transmembranar 9, com um terminal C extracelular e um terminal N citosólico . A presenilina sofre processamento endoproteolítico para produzir fragmentos de terminal N de ~ 27-28 kDa e terminal C de ~ 16-17 kDa em humanos. Além disso, a presenilina existe na célula principalmente como um heterodímero dos fragmentos C-terminal e N-terminal. Quando a presenilina 1 é superexpressada, a proteína inteira se acumula em uma forma inativa. Com base na evidência de que um inibidor da gama-secretase se liga aos fragmentos, o complexo de presenilina clivado é considerado a forma ativa.
Função
Postula-se que as presenilinas regulam o processamento de APP por meio de seus efeitos na gama secretase , uma enzima que cliva a APP. Além disso, pensa-se que as presenilinas estão envolvidas na clivagem do receptor Notch , de modo que regulam diretamente a atividade da gama secretase ou são elas próprias enzimas proteases . Múltiplas variantes de transcritos com splicing alternativo foram identificadas para este gene, as naturezas de comprimento total de apenas alguns foram determinadas.
Via de sinalização Notch
Na sinalização Notch, as reações proteolíticas críticas ocorrem durante a maturação e ativação do receptor de membrana Notch. Notch1 é clivado extracelularmente no local 1 (S1) e dois polipeptídeos são produzidos para formar um receptor de heterodímero na superfície da célula. Após a formação do receptor, Notch1 é ainda clivado no local 3 (S3) e libera o domínio intracelular de Notch1 (NICD) da membrana.
A presenilina 1 demonstrou desempenhar um papel importante no processo proteolítico. Na drosófila mutante nula da prenilina 1, a sinalização Notch é abolida e exibe um fenótipo letal semelhante ao notch. Além disso, em células de mamíferos, a deficiência de PSEN1 também causa o defeito na liberação proteolítica de NICD a partir de uma construção Notch truncada. A mesma etapa também pode ser bloqueada por vários inibidores da gama-secretase, mostrados no mesmo estudo. Essas evidências sugerem coletivamente um papel crítico da presenilina 1 na via de sinalização Notch.
Via de sinalização Wnt
A via de sinalização Wnt demonstrou estar envolvida em várias etapas críticas na embriogênese e no desenvolvimento. Foi demonstrado que a presenilina 1 forma um complexo com a beta-catenina , um componente importante na sinalização Wnt, e estabiliza a beta-catenina. O mutante da presenilina-1 que reduz a capacidade de estabilizar o complexo beta-catenina leva à degradação hiperativa da beta-catenina no cérebro de camundongos transgênicos.
Considerada como um regulador negativo na via de sinalização wnt, a presenilina-1 também desempenha um papel na fosforilação da beta-catenina. A beta-catenina é acoplada pela presenilina-1 e sofre uma fosforilação sequencial por duas atividades quinase. O estudo também ilustra que a deficiência de presenilina 1 desconecta a fosforilação sequencial e, portanto, interrompe a via de sinalização wnt normal.
Significado clínico
Produção de beta-amilóide
Camundongos transgênicos que superexpressaram presenilina-1 mutante mostram um aumento de beta-amilóide-42 (43) no cérebro, o que sugere que a presenilina-1 desempenha um papel importante na regulação de beta-amilóide e pode estar altamente relacionado à doença de Alzheimer. Estudo adicional conduzido em culturas neuronais derivadas de embriões de camundongos deficientes em presenilina-1. Eles mostraram que a clivagem por alfa e beta-secretase ainda era normal sem a presença de presenilina-1. Enquanto isso, a clivagem por clivagem gama do domínio transmembranar de APP foi abolida. Foi observada uma queda de 5 vezes do peptídeo amiloide, sugerindo que a deficiência de presenilina-1 pode regular negativamente a amiloide e a inibição da presenilina-1 pode ser um método potencial para terapia anti-amiloidogênica na doença de Alzheimer. Um extenso estudo sobre o papel da presenilina-1 na produção de amiloide foi conduzido para melhorar nossa compreensão da doença de Alzheimer.
doença de Alzheimer
Pacientes com doença de Alzheimer (DA) com uma forma hereditária da doença podem carregar mutações nas proteínas da presenilina (PSEN1; PSEN2 ) ou na proteína precursora de amiloide (APP). Essas mutações associadas a doenças resultam no aumento da produção da forma mais longa de beta amilóide (principal componente dos depósitos de amilóide encontrados em cérebros com DA). Essas mutações resultam na doença de Alzheimer de início precoce, que é uma forma rara da doença. Essas raras variantes genéticas são autossômicas dominantes.
Câncer
Além de seu papel na doença de Alzheimer, a presenilina-1 também é importante no câncer. Um estudo de ampla gama de expressão gênica foi conduzido no melanoma maligno humano. Os pesquisadores classificaram as linhas de células de melanoma maligno em dois tipos. O estudo mostrou que a presenilina-1 é regulada negativamente no tipo de célula, enquanto é superexpressada no outro tipo de célula. Outro estudo sobre a linha celular de resistência a múltiplas drogas (MDR) também revela um papel da presenilina-1 no desenvolvimento do câncer. Por causa do desenvolvimento da resistência a produtos químicos, as células MDR tornam-se um fator crítico para o sucesso da quimioterapia contra o câncer. No estudo, os pesquisadores tentaram explorar o mecanismo molecular examinando a expressão do domínio intracelular de Notch1 (N1IC) e da presenilina 1. Eles descobriram que há um nível mais alto de expressão de ambas as proteínas e que uma proteína 1 associada à resistência a múltiplas drogas (ABCC1) foi também encontrado para ser regulado por N1IC, o que sugere um mecanismo de ABCC1 regulado por presenilina 1 e sinalização de entalhe.
Interações
PSEN1 demonstrou interagir com:
Referências
Leitura adicional
- Cruts M., Hendriks L., Van Broeckhoven C (1997). "Os genes da presenilina: uma nova família de genes envolvidos na patologia da doença de Alzheimer" . Zumbir. Mol. Genet . 5 Especificação no: 1449–55. doi : 10.1093 / hmg / 5.Suplemento_1.1449 . PMID 8875251 .
- Cruts M., Van Broeckhoven C (1998). "Presenilin mutations in Alzheimer's disease". Zumbir. Mutat . 11 (3): 183–90. doi : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1998) 11: 3 <183 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-J . PMID 9521418 .
- Larner AJ, Doran M (2006). "Heterogeneidade fenotípica clínica da doença de Alzheimer associada a mutações do gene da presenilina-1". J. Neurol . 253 (2): 139–58. doi : 10.1007 / s00415-005-0019-5 . PMID 16267640 . S2CID 19642313 .
- Wolfe MS (2007). "Quando a perda é ganho: a função proteolítica da presenilina reduzida leva ao aumento de Aβ42 / Aβ40. Ponto de discussão sobre o papel das mutações da presenilina na doença de Alzheimer" . EMBO Rep . 8 (2): 136–40. doi : 10.1038 / sj.embor.7400896 . PMC 1796780 . PMID 17268504 .
- De Strooper B (2007). "Mutações da presenilina de perda de função na doença de Alzheimer. Ponto de discussão sobre o papel das mutações da presenilina na doença de Alzheimer" . EMBO Rep . 8 (2): 141–6. doi : 10.1038 / sj.embor.7400897 . PMC 1796779 . PMID 17268505 .