NAD (P) H desidrogenase (quinona 1) - NAD(P)H dehydrogenase (quinone 1)
NAD (P) H desidrogenase [quinona] 1 é uma enzima que em humanos é codificada pelo gene NQO1 . Este gene codificador de proteína é um membro da família NAD (P) H desidrogenase (quinona) e codifica uma redutase de 2 elétrons (enzima). Esta proteína de ligação a FAD forma homodímeros e realiza a redução de dois elétrons de quinonas em hidroquinonas e de outros corantes redox . Tem preferência por quinonas aceitadoras de cadeia curta, como ubiquinona , benzoquinona , juglone e duroquinona . Este gene possui um importante paralog NQO2 . Esta proteína está localizada no citosol .
A expressão da enzima NQO1 pode ser induzida por dioxina e inibida por dicumarol .
Função
Este gene é membro da família NAD (P) H desidrogenase (quinona) e codifica uma redutase de 2 elétrons citoplasmática. Esta proteína de ligação ao FAD forma homodímeros e reduz as quinonas a hidroquinonas. A atividade enzimática dessa proteína impede a redução de um elétron das quinonas que resulta na produção de espécies radicais.
A via de degradação do p53 independente da ubiquitina é regulada pelo NQO1. O NQO1 estabiliza o p53, protegendo-o da degradação. Indivíduos com expressão / atividade de NQO1 diminuída têm estabilidade de p53 reduzida, o que pode levar à resistência a drogas como quimioterápicos.
Desintoxicação
Os compostos quinonoides geram espécies reativas de oxigênio ( ROS ) por meio de mecanismos de ciclo redox e nucleófilos de arilação. NQO1 é empregado na remoção de uma quinona de sistemas biológicos como uma reação de desintoxicação: NAD (P) H + uma quinona → NAD (P) + + uma hidroquinona. Essa reação garante a oxidação completa do substrato sem a formação de semiquinonas e espécies com radicais de oxigênio reativos que são deletérios para as células. A localização do NQO1 em tecidos epiteliais e endoteliais de camundongos, ratos e humanos indica sua importância como agente desintoxicante, uma vez que sua localização facilita a exposição aos compostos que entram no corpo.
Metabolismo da vitamina K
A enzima também está envolvida em processos biossintéticos, como a gama-carboxilação dependente da vitamina K de resíduos de glutamato na síntese de protrombina. O NQO1 catalisa a redução da vitamina K1, K2 e K3 em sua forma de hidroquinona, mas só tem alta afinidade pela vitamina K3. A hidroquinona da vitamina K serve como um cofator para a vitamina K γ ‐ carboxilase que catalisa γ ‐ carboxilação de resíduos de ácido glutâmico específicos em Gla ‐ fatores / proteínas ( domínio Gla ) levando à sua ativação e participação na coagulação do sangue e metabolismo ósseo. A vitamina K é usada como sensibilizador de radiação ou em misturas com outras drogas quimioterápicas para tratar vários tipos de câncer. As ROS geradas no ciclo redox contribuem para a atividade anticâncer da vitamina K. O NQO1 compete com as enzimas que redox da vitamina K para a formação de semiquinona e ROS. NQO1 é, portanto, capaz de desintoxicar a vitamina K3 e proteger as células contra o estresse oxidativo.
Bioativação de agentes antitumorais
Vários agentes antitumorais, como mitosenos , indolequinonas , aziridinilbenzoquinonas e β-lapachona, foram concebidos para serem bioativados por NQO1 de vários pró-fármacos . Os altos níveis de expressão de NQO1 em muitos tumores sólidos humanos em comparação com o tecido normal garantem sua ativação seletiva dentro das células tumorais.
Redução de quinonas endógenas
O NQO1 desempenha um papel no metabolismo da ubiquinona e da vitamina E quinona. Essas quinonas protegem as membranas celulares da lesão peroxidativa em seu estado reduzido. Além disso, as formas reduzidas de ubiquinona e vitamina E quinona demonstraram possuir propriedades antioxidantes superiores às suas formas não reduzidas.
Polimorfismos
P187S
Uma ampla polimorfismo de um único nucleótido do NQO1 gene (NQO1 * 2), encontrado homozigótica em 4% a 20% de populações diferentes, foi encontrada para ser conectado com diferentes formas de cancro e uma eficiência reduzida de alguns agentes quimioterapêuticos, como a mitomicina C . Este polimorfismo de nucleotídeo único leva a uma troca de serina de prolina na posição 187. NAD (P) H desidrogenase [quinona] 1 P187S demonstrou ter uma atividade e estabilidade reduzidas. Dados cristalográficos e de ressonância magnética nuclear mostram que a razão para esse comportamento diferente é encontrada em um terminal C flexível da proteína, levando a uma desestabilização de toda a proteína. Pesquisas farmacológicas recentes sugerem a viabilidade da intervenção quimioterápica redox direcionada ao genótipo visando o câncer de mama NQO1 * 2.
Uma meta-análise abrangente mostrou uma associação entre o risco geral de câncer e P187S.
R139W
Um outro polimorfismo de nucleotídeo único, encontrado homozigoto em 0% a 5% de diferentes populações étnicas, está levando a uma troca de aminoácidos na posição 139 da arginina para o triptofano. Além disso, um local alternativo de splicing de RNA é criado, levando à perda do local de ligação da quinona. A proteína variante de NQO1 * 3 tem estabilidade semelhante à sua contraparte do tipo selvagem. A variação entre os dois é específica do substrato e tem atividade reduzida para alguns substratos. Recentemente, foi demonstrado que o polimorfismo NQO1 * 3 também pode levar à redução da expressão da proteína NQO1.
Interações
Demonstrou-se que a NAD (P) H desidrogenase (quinona 1) interage com HSPA4 , p53 , p33 e p73 .
Regulamento pela via Keap1 / Nrf2 / ARE
A indução externa (por meio de produtos químicos) e interna (resposta ao estresse ou restrição calórica) de NQO1 é mediada exclusivamente por meio do Keap1 / Nrf2 / ARE . Keap1 atua como o sensor que perde sua capacidade de direcionar Nrf2 para degradação após a exposição aos indutores. Nrf2 é consequentemente estabilizado e acumulado no núcleo sobre o qual se liga às AREs e inicia a expressão de genes citoprotetores, incluindo NQO1.
p53 e p73
p53 e p73 são proteínas supressoras de tumor e sua degradação é rigidamente regulada por ubiquitinação . Recentemente, foi demonstrado que sua degradação também pode ocorrer por meio de um processo independente da ubiquitina; NQO1 bloqueia a degradação de p53 e p73 na presença de NADH e os protege da degradação proteassomal 20S . Esta interação proteína-proteína entre p53 e NQO1 não foi catalítica .
Ornitina descarboxilase
Ornitina descarboxilase (ODC), é uma proteína lábil que é a enzima limitante de primeira taxa na biossíntese de poliamina . Sua degradação é regulada pelo antizima que é induzido pela produção de poliamina. Foi demonstrado que o NQO1 estabiliza a degradação do ODC ligando-se a ele e protegendo-o da degradação proteassomal 20S.
Significado clínico
Mutações neste gene foram associadas à discinesia tardia (TD), um risco aumentado de hematotoxicidade após exposição ao benzeno e suscetibilidade a várias formas de câncer. A expressão alterada desta proteína foi observada em muitos tumores e também está associada à doença de Alzheimer (DA).
Toxicidade de benzeno
O envenenamento por benzeno pode aumentar o risco de câncer hematológico e outros distúrbios. O mecanismo do metabolismo do benzeno e como ele afeta a toxicidade não foi completamente compreendido. Uma observação geral é que há uma grande variação na extensão dos danos devido ao envenenamento por benzeno. Uma possível explicação é o acúmulo de fenóis e hidroquinona no órgão-alvo - a medula óssea - e a subsequente oxidação desses metabólitos em metabólitos quinona reativos por meio de várias vias possíveis. Um estudo de caso-controle realizado na China mostrou que os pacientes com duas cópias da mutação NQO1 C609T (polimorfismo NQO1 * 2) tiveram um risco 7,6 vezes maior de envenenamento por benzeno em comparação com aqueles que carregavam um ou dois alelos NQO1 de tipo selvagem.
doença de Alzheimer
O estresse oxidativo tem sido associado ao início da doença de Alzheimer (DA) Uma vez que o polimorfismo NQO1 * 2 afeta a atividade do NQO1 e, portanto, aumenta o estresse oxidativo, foi postulado que isso pode aumentar a suscetibilidade dos indivíduos afetados para o desenvolvimento de DA. Um estudo realizado com uma população chinesa consistindo de 104 pacientes LOAD e 128 pacientes controle refutou essa hipótese.
Câncer
Meta-análises foram realizadas para examinar a associação entre o polimorfismo NQO1 e o aumento do risco de câncer. Os resultados de algumas dessas análises foram resumidos na tabela abaixo:
| Tipo de câncer | Polimorfismo | Razão de probabilidade de risco (intervalo de confiança de 95%) | Referência |
|---|---|---|---|
| Próstata | C609T | Todas as etnias: nenhuma mudança significativa
Asiáticos: 1.419 (1.1053-1.913) |
|
| Leucemia linfoblástica aguda | C609T | Todas as etnias: 1,46 (1,18-1,79)
Não asiáticos 1,74 (1,29-2,36) |
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| Seio | C609T | Todas as etnias: nenhuma mudança significativa
Caucasianos: 1.177 (1.041-1.331) |
|
| Colorretal | C609T | Todas as etnias: 1,34 (1,10-1,64) | |
| Bexiga | C609T | Todas as etnias: 1,18 (1,06-1,31) | |
| Leucemia infantil de novo | C609T | Todas as etnias: 1,58 (1,22-2,07)
Europeus, asiáticos: 1,52 (1,05-2,19)
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Referências
Leitura adicional
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Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .