Mesotelina - Mesothelin
A mesotelina , também conhecida como MSLN , é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene MSLN .
Função
A mesotelina é uma proteína de 40 kDa expressa nas células mesoteliais . A proteína foi identificada pela primeira vez por sua reatividade com o anticorpo monoclonal K1. Estudos de clonagem subsequentes mostraram que o gene da mesotelina codifica uma proteína precursora que é processada para produzir mesotelina que é anexada à membrana celular por uma ligação glicofosfatidilinositol e um fragmento eliminado de 31 kDa denominado fator potencializador de megacariócitos (MPF). Embora tenha sido proposto que a mesotelina pode estar envolvida na adesão celular , sua função biológica não é conhecida. Uma linha nocaute de mouse sem mesotelina se reproduz e se desenvolve normalmente.
A mesotelina é superexpressada em vários tumores humanos, incluindo mesotelioma , câncer de ovário, adenocarcinoma pancreático , adenocarcinoma de pulmão e colangiocarcinoma . A mesotelina se liga ao MUC16 (também conhecido como CA125), indicando que a interação da mesotelina e do MUC16 pode contribuir para a implantação e disseminação peritoneal de tumores por adesão celular . A região (resíduos 296-359) consistindo em 64 aminoácidos no terminal N da mesotelina da superfície celular foi identificada como o domínio de ligação funcional (denominado IAB) para MUC16 / CA125 , sugerindo o mecanismo da mesotelina atuando como um MUC16 / CA125 parceiro funcional no desenvolvimento do câncer.
Aplicações médicas
A mesotelina é um antígeno de diferenciação tumoral que normalmente está presente nas células mesoteliais que revestem a pleura , o peritônio e o pericárdio . Uma vez que a mesotelina é superexpressada em vários cânceres e é imunogênica , a proteína poderia ser explorada como marcador tumoral ou como o alvo antigênico de uma vacina terapêutica contra o câncer. Uma revisão de 2016 indica que algumas estratégias imunoterapêuticas mostraram resultados encorajadores em ensaios clínicos de fase inicial. As elevações da mesotelina sérica específicas para o ovário e outros pacientes com câncer podem ser medidas por meio de ensaios ELISA . A mesotelina solúvel é identificada como o domínio extracelular da mesotelina ligada à membrana eliminada das células tumorais de acordo com a análise de espectrometria de massa da mesotelina solúvel purificada do sobrenadante da cultura celular. Foram desenvolvidos ensaios para mesotelina transmitida pelo sangue e MPF para diagnóstico de tumor, especialmente aplicados ao mesotelioma relacionado ao amianto. A mesotelina sérica elevada foi encontrada na maioria dos pacientes com mesotelioma (71%) e câncer de ovário (67%). Os níveis sanguíneos de MPF e mesotelina foram correlacionados, com modesta precisão para mesotelioma pleural maligno e câncer de pulmão (sensibilidade de 74% e 59%, especificidade de 90% e 86%, respectivamente para testes de MPF e mesotelina). A circulação de mesotelina é relatada em quase todos os cânceres pancreáticos, no entanto, os níveis em pessoas saudáveis frequentemente excedem 80 ng / mL (usando peso molecular de 40 kD como fator de conversão) e se sobrepõem amplamente aos valores em pacientes com câncer pancreático. Observou-se que os níveis de corte para normal podem diferir em até 10 vezes entre as publicações, dependendo do ensaio usado e, portanto, que os níveis normais devem ser determinados novamente quando novos ensaios são introduzidos. Aumento de anticorpos específicos da mesotelina também foram detectados no soro de cerca de 40% dos pacientes com mesotelioma e 42% com câncer de ovário, indicando que uma resposta de anticorpos à mesotelina foi correlacionada com alta expressão de mesotelina nas células tumorais.
Os anticorpos monoclonais humanos (por exemplo, HN1, SD1) direcionados à mesotelina foram isolados por exibição de fago. Mitchell Ho e Ira Pastan nos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH) geraram anticorpos monoclonais de coelho (por exemplo, YP218, YP223) direcionados a epítopos raros, incluindo uma região pouco imunogênica (o local YP218) no terminal C da mesotelina humana. Os anticorpos de coelho foram humanizados por engenharia de anticorpos usando enxerto de CDR. As células CAR T ("meso3 CAR") derivadas do anticorpo humanizado YP218 inibem efetivamente o crescimento de grandes tumores ovarianos em camundongos.
Referências
Leitura adicional
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links externos
- Localização do gene humano MSLN no navegador do genoma UCSC .
- Detalhes do gene humano MSLN no navegador do genoma UCSC .
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : Q13421 (mesotelina) no PDBe-KB .