Transporte intraflagelar - Intraflagellar transport

Transporte intraflagelar nos cílios do nematóide C. elegans

O transporte intraflagelar ou IFT é uma motilidade bidirecional ao longo dos microtúbulos axonemais que é essencial para a formação ( ciliogênese ) e manutenção da maioria dos cílios e flagelos eucarióticos . Acredita-se que seja necessário construir todos os cílios que se agrupam dentro de uma projeção de membrana da superfície da célula. Plasmodium falciparum cilia e os espermatozoides flagelos de Drosophila são exemplos de cílios que se agrupam no citoplasma e não requerem IFT. O processo de IFT envolve o movimento de grandes complexos de proteínas chamados de partículas de IFT ou trens do corpo celular para a ponta ciliar e seguido por seu retorno ao corpo celular. O movimento para fora ou anterógrado é alimentado pela cinesina-2, enquanto o movimento para dentro ou retrógrado é alimentado pela dineína citoplasmática 2 / 1b. As partículas IFT são compostas por cerca de 20 proteínas organizadas em dois subcomplexos chamados complexos A e B.

O IFT foi relatado pela primeira vez em 1993 pelo estudante de graduação Keith Kozminski enquanto trabalhava no laboratório do Dr. Joel Rosenbaum na Universidade de Yale . O processo de IFT foi melhor caracterizado na alga biflagelada Chlamydomonas reinhardtii , bem como nos cílios sensoriais do nematóide Caenorhabditis elegans .

Foi sugerido, com base em estudos de localização, que as proteínas IFT também funcionam fora dos cílios.

Bioquímica

Um modelo simplificado de transporte intraflagelar.

A IFT descreve o movimento bidirecional de partículas não ligadas à membrana ao longo dos microtúbulos duplos do axonema flagelar , entre o axonema e a membrana plasmática. Estudos têm mostrado que o movimento das partículas de IFT ao longo do microtúbulo é realizado por dois motores baseados em microtúbulos diferentes; o motor anterógrado (em direção à ponta do flagelo) é a cinesina- 2 heterotrimérica e o motor retrógrado (em direção ao corpo celular) é a dineína citoplasmática 1b. Partículas de IFT carregam subunidades axonemais para o local de montagem na ponta do axonema; assim, o IFT é necessário para o crescimento axonemal. Portanto, uma vez que o axonema precisa de um suprimento continuamente novo de proteínas, um axonema com maquinaria IFT defeituosa encolherá lentamente na ausência de subunidades de proteína de reposição. Em flagelos saudáveis, as partículas de IFT invertem a direção na ponta do axonema, e acredita-se que carreguem proteínas usadas, ou "produtos de renovação", de volta à base do flagelo.

As próprias partículas IFT consistem em dois subcomplexos, cada um composto por várias proteínas IFT individuais . Os dois complexos, conhecidos como 'A' e 'B,' são separáveis ​​por centrifugação de sacarose (ambos complexos a aproximadamente 16S, mas sob o aumento da força iônica o complexo B sedimenta mais lentamente, segregando assim os dois complexos). As muitas subunidades dos complexos IFT foram nomeadas de acordo com seus pesos moleculares:

As propriedades bioquímicas e funções biológicas dessas subunidades IFT estão apenas começando a ser elucidadas, por exemplo, elas interagem com componentes do corpo basal como CEP170 ou proteínas que são necessárias para a formação de cílios como tubulina chaperona e proteínas de membrana.

Importância fisiológica

Devido à importância do IFT na manutenção dos cílios funcionais, o mecanismo defeituoso do IFT foi agora implicado em muitos fenótipos de doenças geralmente associados a cílios não funcionais (ou ausentes). IFT88, por exemplo, codifica uma proteína também conhecida como Tg737 ou Polaris no ratinho e no homem, e a perda desta proteína foi encontrada para causar uma autossómica - recessiva policístico doença renal fenótipo modelo em ratos. Além disso, a localização incorreta desta proteína após o knockdown de WDR62 em camundongos resulta em malformação cerebral e ciliopatias. Outras doenças humanas, como degeneração retinal , situs inversus (uma reversão do eixo esquerdo-direito do corpo), síndrome de Senior-Løken , doença hepática , discinesia ciliar primária , nefronoftise , síndrome de Alström , síndrome de Meckel-Gruber , síndrome de Sensenbrenner , síndrome de Jeune , e a síndrome de Bardet-Biedl , que causa rins císticos e degeneração retiniana, foram associadas à maquinaria de IFT. Este grupo diverso de síndromes genéticas e doenças genéticas são agora entendidas como surgindo devido ao mau funcionamento dos cílios, e o termo " ciliopatia " agora é usado para indicar sua origem comum. Esses e possivelmente muitos outros distúrbios podem ser melhor compreendidos por meio do estudo do IFT.

Síndromes genéticas humanas associadas a mutações nos genes IFT
Gene IFT Outro nome Doença humana referência
IFT27 RABL4 Síndrome de Bardet-Biedl
IFT43 C14ORF179 Síndrome de Sensenbrenner
IFT121 WDR35 Síndrome de Sensenbrenner
IFT122 WDR10 Síndrome de Sensenbrenner
IFT140 KIAA0590 Síndrome de Mainzer-Saldino
IFT144 WDR19 Síndrome de Jeune , síndrome de Sensenbrenner
IFT172 SLB Síndrome de Jeune , síndrome de Mainzer-Saldino

Uma das descobertas mais recentes sobre IFT é seu papel potencial na transdução de sinal. Foi demonstrado que o IFT é necessário para o movimento de outras proteínas de sinalização dentro dos cílios e, portanto, pode desempenhar um papel em muitas vias de sinalização diferentes. Especificamente, o IFT foi implicado como um mediador da sinalização de hedgehog sônico , uma das vias mais importantes na embriogênese .

Referências

Leitura adicional

links externos