Proteína 6 associada à morte - Death-associated protein 6
A proteína 6 associada à morte, também conhecida como Daxx, é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene DAXX .
Função
Daxx, uma proteína associada ao domínio de morte , foi descoberta pela primeira vez por meio de sua interação citoplasmática com o receptor de morte clássico Fas . Tem sido associada a heterocromatina e PML-NBs (corpos nucleares de leucemia promielocítica) e tem sido implicada em muitos processos nucleares, incluindo a transcrição e regulação do ciclo celular .
Este gene codifica uma proteína multifuncional que reside em vários locais no núcleo e no citoplasma . Daxx atua como um chaperone específico de histona H3.3, interagindo com um dímero H3.3 / H4. Ele interage com uma ampla variedade de proteínas, como o antígeno de apoptose Fas, a proteína C do centrômero e o homólogo 1 do oncogene E26 do fator de transcrição da eritroblastose ( ETS1 ). No núcleo, a proteína codificada funciona como um potente repressor da transcrição que se liga a fatores de transcrição sumoilados. Sua repressão pode ser aliviada pelo sequestro dessa proteína em corpos nucleares de leucemia promielocítica ou nucléolos . Esta proteína também se associa a centrômeros na fase G2 . No citoplasma, a proteína codificada pode funcionar para regular a apoptose. A localização subcelular e a função desta proteína são moduladas por modificações pós-tradução, incluindo sumoilação , fosforilação e poliubiquitinação.
Estrutura e localização
O Daxx é expresso uniformemente por todo o corpo, exceto nos testículos e no timo , que apresentam uma expressão especialmente elevada da proteína. Ao nível da célula, o Daxx encontra-se no citoplasma , interagindo com o receptor Fas ou outras moléculas citoplasmáticas, bem como no núcleo , onde está a interagir com algumas estruturas subnucleares. Várias proteínas de interação adicionais são conhecidas, mas nem sempre há uma compreensão da função específica e da relevância dessa interação.
Nuclear
Quando o PML-NB está ausente ou interrompido, o Daxx é deslocado e a apoptose não ocorre. Esta interação foi demonstrada quando as células interrompidas PML-NB foram tratadas e Daxx relocalizado com o PML-NB. ATRX , um componente de heterocromatina centromérica co-localiza com Daxx. Essa parceria é encontrada principalmente na fase S do ciclo celular. Nenhuma expressão de Daxx leva ao mau funcionamento da fase S e células com dois núcleos são formadas. Outro componente centromérico, CENP-C, associa-se ao Daxx durante a interfase . Embora no início o Daxx fosse considerado uma “proteína da morte”, sugere-se que a associação com componentes centroméricos leva a outra função do Daxx.
Citoplasmático e membrana
Estimulação do receptor de Fas faz com que Daxx para translocar para fora do núcleo e para dentro do citoplasma. A quebra da glicose produz espécies reativas de oxigênio ( ROS ). Estes induzem o Daxx extracelular a translocalizar-se para o citoplasma após uma associação com ASK1 ( cinase1 reguladora do sinal de apoptose). Outro mecanismo para importação exógena de Daxx envolve CRM1 . Este mecanismo de transporte é dependente da fosforilação. No entanto, não se sabe se os estímulos do receptor Fas ou a superexpressão de ASK1 são causados por exportação mediada por ROS ou CRM1.
Papel na apoptose
Induzido por Fas
Após a estimulação de Fas, Daxx é ativado e desempenha seu papel de proteína pró-apoptótica na ativação da via c-JUN-N-Terminal quinase ( JNK ). Esta via normalmente regula a morte celular induzida pelo estresse. Também é essencial para o desenvolvimento do sistema nervoso por morte celular programada. O verdadeiro processo apoptótico começa após a ativação dessa via. O Daxx não ativa o JNK em si, mas sim o JNK quinase quinase ASK1 upstream . Algum tipo de sistema de feedback positivo também foi descoberto; O JNK ativa o HIPK2 , que significa a translocação do Daxx nuclear para o citoplasma. Por sua vez, Daxx ativa ASK1.
TGF-β regulado
O TGF-β regula uma variedade de diferentes processos de desenvolvimento celular, incluindo crescimento, diferenciação, proliferação e morte celular. O Daxx interage com o receptor TGF-β tipo II pela ligação do domínio C-terminal da proteína. Quando a célula é tratada com TGF-β, HIPK2 , uma quinase nuclear, fosforila Daxx e o Daxx ativado, por sua vez, ativa a via JNK (consulte a figura "A via Daxx").
Mecanismos diversos
A quebra da glicose produz ROS, o que leva à produção e relocalização de Daxx, ativando a via JNK, por sua vez. Outro indutor da produção de Daxx é a exposição à radiação ultravioleta. ASK1 será transportado para o núcleo quando a irradiação UV é usada para tratar a célula. Ainda não se sabe se ASK1 se liga a Daxx, devido à irradiação UV. Outra importante propriedade de morte celular de Daxx é a associação com PML-NB. Foi demonstrado que Daxx se associa com Pml apenas quando exposto a alto estresse oxidativo ou irradiação UV. Outro estudo mostrou perda da função pró-apoptótica de Daxx no caso de um mutante sem Pml.
Função anti-apoptótica
Uma propriedade bastante surpreendente de Daxx é sua função anti-apoptótica. Quando o Daxx não foi expresso ou interrompido durante o desenvolvimento embrionário, resultou em um estágio inicial de letalidade. Outros estudos mostraram que a falta do gene Daxx causou uma maior taxa de apoptose nas células-tronco embrionárias . Somente quando o Daxx estava ligado ao Pml as taxas de apoptose aumentaram, sugerindo que o Daxx citoplasmático associado tem o papel de uma molécula antiapoptótica.
Outras funções
A onipresença de Daxx no núcleo da célula sugere que a proteína também pode funcionar como um fator de transcrição . Embora não contenha domínios de ligação a DNA conhecidos , Daxx pode interagir e suprimir vários fatores de transcrição, como p53 , p73 e NF-κB . Outras proteínas além dos fatores de transcrição também são bloqueadas ou inibidas por Daxx, como o regulador da via de TGF-β , Smad4 , conferindo a Daxx um papel importante na sinalização de TGF-β.
Referências
Leitura adicional
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links externos
- DAXX + proteína, + humano na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos Medical Subject Headings (MeSH)
- PDBe-KB fornece uma visão geral de todas as informações de estrutura disponíveis no PDB para a proteína 6 associada ao domínio de morte humana
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .