Ácido ciclopiazônico - Cyclopiazonic acid
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| Nomes | |
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Nome IUPAC preferido
(6a R , 11a S , 11b R ) -10-Acetil-11-hidroxi-7,7-dimetil-2,6,6a, 7,11a, 11b-hexa-hidro- 9H- pirrolo [1 ′, 2 ′: 2,3] isoindolo [4,5,6- cd ] indol-9-ona |
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| Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol )
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| 707309 | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard |
100.162.058 
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| Número EC | |
| KEGG | |
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PubChem CID
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| UNII | |
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Painel CompTox ( EPA )
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| Propriedades | |
| C 20 H 20 N 2 O 3 | |
| Massa molar | 336,391 g · mol −1 |
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Exceto onde indicado de outra forma, os dados são fornecidos para materiais em seu estado padrão (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
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 verificar (o que é ?)
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| Referências da Infobox | |
O ácido ciclopiazônico (α-CPA), uma micotoxina e uma neurotoxina fúngica , é produzido pelos fungos Aspergillus e Penicillium . É um ácido indol-tetrâmico que atua como uma toxina devido à sua capacidade de inibir as ATPases dependentes de cálcio encontradas no retículo endoplasmático e retículo sarcoplasmático. Essa inibição interrompe o ciclo de relaxamento-contração muscular e o gradiente de cálcio que é mantido para a atividade celular adequada nas células.
O ácido ciclopiazônico é conhecido por contaminar vários alimentos porque os bolores que os produzem são capazes de crescer em diferentes produtos agrícolas, incluindo, mas não se limitando a grãos, milho, amendoim e queijo. Devido a esta contaminação, o α-CPA pode ser prejudicial para humanos e animais de fazenda que foram expostos a rações contaminadas. No entanto, o α-CPA precisa ser introduzido em concentrações muito altas para produzir micotoxicose em animais. Devido a isso, α-CPA não é uma toxina aguda potente.
Quimicamente, o CPA está relacionado aos alcalóides ergolina . CPA foi originalmente isolado de Penicillium cyclopium e subsequentemente de outros fungos, incluindo Penicillium griseofulvum , Penicillium camemberti , Penicillium commune , Aspergillus flavus e Aspergillus versicolor . CPA só parece ser tóxico em altas concentrações. A ingestão de CPA faz com que a pessoa fique anoréxica, desidrate, perca peso, fique imóvel e tenha algum sinal de espasmo quando estiver perto da morte. Eles podem ser encontrados em moldes, grãos, amendoim e outros produtos fermentados, como queijos e salsichas. Biologicamente, o CPA é um inibidor específico da SERCA ATPase em locais de armazenamento intracelular de Ca 2+ . O CPA inibe a SERCA ATPase por mantê-la em uma conformação específica, evitando assim que se forme outra. CPA também se liga a SERCA ATPase no mesmo local que outro inibidor, a tapsigargina (TG) . Desse modo, o CPA diminui a capacidade da SERCA ATPase de se ligar a uma molécula de ATP.
Toxicidade
Os casos de micotoxicose α-CPA em humanos são raros. No entanto, a ocorrência de α-CPA em alimentos consumidos por humanos sugere que a toxina é de fato ingerida por humanos, embora em concentrações baixas o suficiente para não ser um problema sério de saúde. Mesmo que sua toxicidade em humanos seja rara, grandes doses de α-CPA afetam adversamente animais como camundongos, ratos, galinhas, porcos, cães e coelhos. A toxicidade do ácido ciclopiazônico reflete a dos medicamentos antipsicóticos quando ingeridos nesses animais. Esta micotoxina foi amplamente estudada em camundongos para discernir suas propriedades tóxicas. A gravidade da toxicidade é dependente da dose, e a exposição a α-CPA levou à hipocinesia , hipotermia , catalepsia , tremores, respiração irregular, ptose , perda de peso e eventual morte em camundongos. Os efeitos adversos à saúde do α-CPA estudados em camundongos são semelhantes aos encontrados em outros animais.
Biossíntese
Três enzimas são utilizadas na biossíntese de α-CPA: o polipeptídeo CpaS, dimetilaliltransferase (CpaD) e flavoproteína oxidociclase (CpaO). A CpaS é a primeira enzima na via biossintética e é uma policetídeo sintase híbrida-peptídeo sintetase não ribossômica (PKS-NRPS). Ele usa os precursores acetil-CoA, malonil-CoA e triptofano para produzir ciclo -acetoaceitl-L-triptofano ( c AATrp). O intermediário c AATrp é então prenilado com dimetilalil pirofosfato (DMAPP) pela enzima CpaD para formar o intermediário β-CPA. CpaD tem alta especificidade de substrato e não catalisará a prenilação na presença do isômero isopentil pirofosfato (IPP) de DMAPP ou os derivados de c AATrp. A terceira enzima, CpaO, atua então no β-CPA por meio de um mecanismo redox que permite a ciclização intramolecular para formar α-CPA.
Mecanismo de Ação do CpaS
O CpaS é feito de vários domínios que pertencem à porção PKS ou à porção NRPS da proteína de 431 kDa. A porção PKS é composta de três domínios cataliticamente importantes e três domínios de adaptação adicionais que são comuns às policetídeo sintases, mas não são usados na biossíntese de α-CPA. O domínio de proteína transportadora de acila cataliticamente importante (ACP), domínio de aciltransferase (AT) e domínio de cetosintase (KS) trabalham juntos para formar acetoacetil-CoA a partir dos precursores acetil-CoA e malonil-CoA. O acetoacetil-CoA é então atuado pela porção NRPS do CpaS. A porção NRPS, como a porção PKS, contém muitos domínios cataliticamente ativos. O domínio de adenilação (A) atua primeiro para ativar o aminoácido triptofano e, subsequentemente, transferi-lo para o domínio da proteína transportadora de peptidil (PCP) (T). Em seguida, o domínio de condensação (C) catalisa a formação de uma ligação amida entre a porção acetoacetila ligada ao ACP e o triptofano ligado ao PCP. O domínio de liberação (R) catalisa uma condensação de Dieckmann para ciclizar e liberar o produto c AATrp.
Formação de β-CPA
A segunda enzima, CpaD, converte o c AATrp produzido por CpaS em β-CPA. CpaD, também conhecido como cicloacetoacetiltptofanil dimetilalil transferase, coloca DMAPP no anel indol de triptofano, especificamente na posição C-4. O CpaD então catalisa a prenilação seletiva na posição C-4 por meio de uma alquilação de Friedel-Craft , produzindo β-CPA. É importante notar aqui que a biossíntese de α-CPA é dependente de outras vias, especificamente a via do mevalonato , que serve para formar o DMAPP.
Formação de α-CPA
A enzima final na via biossintética, CpaO, converte β-CPA em α-CPA. CpaO é uma oxidorredutase dependente de FAD . O FAD oxida β-CPA em um processo de dois elétrons, subsequentemente permitindo o fechamento do anel e a formação de α-CPA. Para regenerar o cofator FAD oxidado usado pelo CpaO, o FAD reduzido reage com o oxigênio molecular para produzir peróxido de hidrogênio.
Referências
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