Cecropin - Cecropin
| Família Cecropin | |||||||||
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 2IGR?
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Cecropin | ||||||||
| Pfam | PF00272 | ||||||||
| InterPro | IPR000875 | ||||||||
| PRÓSITO | PDOC00241 | ||||||||
| SCOP2 | 1f0d / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| TCDB | 1.C.17 | ||||||||
| Superfamília OPM | 151 | ||||||||
| Proteína OPM | 1d9j | ||||||||
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As cecropinas são peptídeos antimicrobianos . Eles foram isolados pela primeira vez da hemolinfa de Hyalophora cecropia , de onde o termo cecropina foi derivado. As cecropinas lisam as membranas das células bacterianas; eles também inibem a absorção de prolina e causam vazamento nas membranas.
As cecropinas constituem uma parte principal do sistema imunológico inato dos insetos . As cecropinas são pequenas proteínas com 31 a 37 aminoácidos de comprimento e são ativas contra bactérias gram-positivas e gram-negativas . As cecropinas isoladas de outros insetos que não Hyalophora cecropia (mariposa Cecropia) receberam vários nomes, como bactericidina, lepidopterina e sarcotoxina . Todos esses peptídeos estão estruturalmente relacionados.
Membros
Os membros incluem:
- Cecropin A
- Sequência de peptídeos (KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK). A estrutura secundária inclui duas hélices α . Em baixas proporções de peptídeo para lipídio, canais iônicos são formados, em altas proporções de peptídeo para lipídio, poros são formados.
- Cecropin B
- Sequência de peptídeos (KWKVFKKIEKMGRNIRNGIVKAGPAIAVLGEAKAL). A estrutura secundária inclui duas hélices α.
- CECD
- do Aedes aegypti (mosquito da febre amarela).
- Papiliocina
- de Papilio xuthus (uma borboleta)
- Cecropin P1
- Sequência de peptídeos (SWLSKTAKKLENSAKKRISEGIAIAIQGGPR). Um peptídeo antibacteriano de Ascaris suum , um nematóide parasita que reside no intestino do porco, também pertence a essa família.
Derivados
Um derivado de Cecropin B é um polipeptídeo anticâncer (L). A estrutura consiste principalmente em hélices alfa, determinadas por NMR de solução. Peso molecular da proteína = 4203,4g / mol.
Algumas das cecropinas (por exemplo, cecropina A e cecropina B) têm propriedades anticâncer e são chamadas de peptídeos anticâncer (ACPs). ACPs híbridos baseados em Cecropin A foram estudados quanto às propriedades anticancerígenas.
Propriedades anticancerígenas
Anticancer actividades da cecropina B, P1 cecropina, e Shiva-1 foram primeiramente demonstrados com os estudos in vitro de linhas celulares de leucemia e linfoma de mamífero, em que as células foram sensíveis a concentrações de péptido na ordem de 10 -6 mama M. Duas multirresistente e Linhagens de células de câncer de ovário também mostraram sensibilidade aos peptídeos. Além disso, a atividade anticâncer do peptídeo é relatada como estando completa dentro de uma hora de tratamento. Estudos in vivo de células de adenocarcinoma de cólon ascítico murino mostraram uma tendência semelhante, em que camundongos tratados com cecropina B exibiram maior tempo de sobrevivência em comparação com camundongos não tratados. Estudos estruturais da cecropina B e seu derivado cecropina B3 mostraram que a atividade anticâncer surge da capacidade dos peptídeos antimicrobianos de formar poros nas membranas celulares do carcinoma do estômago. A medição das correntes elétricas nas superfícies das células mostrou que a cecropina B, mas não a cecropina B3, induz correntes externas indicativas de formação de poros. Além disso, a cecropina B3 não tem um grupo anfipático presente na cecropina B, sugerindo que esse grupo anfipático é necessário para a cecropina B se inserir nas membranas celulares e formar poros. A cecropina B tem forte atividade sobre as bactérias e também sobre as células cancerosas, enquanto a B3 tem pouco efeito sobre ambas. Notavelmente, outro derivado, cecropina B1, tem duas regiões anfipáticas e exibe atividade potente contra linhas de células de leucemia humana em concentrações que não afetam fibroblastos normais ou glóbulos vermelhos.
Diferentes cecropinas atuam em diferentes tipos de células cancerosas humanas e mostram atividade em concentrações que não são prejudiciais às células normais. Por exemplo, um estudo recente de Cecropinas A e B demonstrou forte atividade citotóxica contra quatro linhas de células de câncer de bexiga, enquanto fibroblastos benignos de murinos e humanos não eram suscetíveis a Cecropina A ou B. Cecropinas de muitas espécies de insetos mostraram-se ativas contra um ampla gama de linhas de células de câncer humano. Por exemplo, Mdcec, uma cecropina originária da mosca doméstica comum, demonstrou ter um efeito antiproliferativo na linha celular de carcinoma hepatocelular humano BEL-7402 sem afetar as células normais do fígado. Os experimentos de citometria de fluxo e RT-PCR revelaram que o tratamento com Mdcec aumentou a expressão de genes pró-apoptóticos, como a caspase-3, levando à morte das células cancerosas. Esses mesmos genes não mostraram mudanças significativas de expressão em células saudáveis após o tratamento com Mdcec. Isso sugere um grau de especificidade promissor para o desenvolvimento de novas terapias contra o câncer.
Apoiando ainda mais a eficácia terapêutica, um estudo de cecropina A afirmou que a cecropina A lise seletivamente as células de leucemia enquanto exerce pouco efeito sobre os linfócitos normais. No mesmo estudo, as drogas quimioterápicas citarabina e 5-fluorouracil se sinergizam com a cecropina A in vitro para aumentar os efeitos citotóxicos nas células leucêmicas. Isso indica potencial para aplicação terapêutica de peptídeos antimicrobianos no câncer, onde o tratamento com cecropinas poderia diminuir a dosagem necessária de drogas quimioterápicas, reduzindo efeitos colaterais indesejáveis. Os principais desafios para o uso de cecropinas como terapêutica do câncer são a entrega dos peptídeos às células tumorais. A administração repetida de peptídeos é necessária para manter os níveis sistêmicos de cecropinas em concentrações suficientes para a atividade anticâncer. Essa necessidade de administração repetida complica os planos de tratamento em potencial. Uma alternativa proposta sugere o uso de terapia gênica para introduzir genes de cecropina em células cancerosas. Um estudo no qual os genes da cecropina foram expressos em uma linha celular de carcinoma de bexiga humana mostrou que as células tumorais com genes da cecropina têm tumorigenicidade reduzida, até a perda completa da tumorigenicidade em alguns clones celulares.
Estudos mais recentes identificaram novas cecropinas, que podem ser úteis no desenvolvimento de terapêuticas do câncer. Por exemplo, as análises do genoma e do transcriptoma do verme do botão do abeto Choristoneura fumiferana resultaram na identificação de novas cecropinas que diferem das cecropinas anteriormente caracterizadas por terem carga negativa, em vez de carga positiva. Um motivo semelhante a BH3 (sequência de aminoácidos G- [KQR] - [HKQNR] - [IV] - [KQR]) está presente em cecropinas aniônicas e catiônicas e a análise sugere que este motivo pode interagir com Bcl-2, a proteína implicada na apoptose. Um estudo adicional da estrutura da cecropina e propriedades anticâncer podem informar o projeto de novas terapêuticas contra o câncer.
Propriedades Antibiofilme
Cecropina A pode destruir planctônicos e séssil biofilme -forming uropatogénicas de E. coli células (UPEC) , quer isoladamente ou quando combinado com o antibiótico ácido nalidíxico , sinergicamente limpar a infecção in vivo (no insecto hospedeiro Galleria mellonella ) sem fora do alvo de citotoxicidade. O mecanismo de ação multi-alvo envolve a permeabilização da membrana externa seguida pela ruptura do biofilme desencadeada pela inibição da atividade da bomba de efluxo e interações com ácidos nucléicos extracelulares e intracelulares.
Referências
Leitura adicional
- Hoskin 2008 (acima) seção 4.2