Receptor Fas - Fas receptor
O receptor Fas , também conhecido como Fas , FasR , antígeno de apoptose 1 ( APO-1 ou APT ), cluster de diferenciação 95 ( CD95 ) ou membro da superfamília 6 do receptor do fator de necrose tumoral ( TNFRSF6 ), é uma proteína que em humanos é codificada por o gene FAS . O Fas foi identificado pela primeira vez usando um anticorpo monoclonal gerado pela imunização de camundongos com a linha de células FS-7. Assim, o nome é derivado de Fas F S-7- um ssociated s urface antigénio.
O receptor Fas é um receptor de morte na superfície das células que leva à morte celular programada ( apoptose ) se se ligar ao seu ligante, o ligante Fas (FasL). É uma das duas vias de apoptose, sendo a outra a via mitocondrial.
Gene
O gene do receptor FAS está localizado no braço longo do cromossomo 10 (10q24.1) em humanos e no cromossomo 19 em camundongos. O gene está no positivo ( fita Watson ) e tem 25.255 bases de comprimento organizado em nove exons que codificam proteínas . Sequências semelhantes relacionadas pela evolução ( ortólogos ) são encontradas na maioria dos mamíferos .
Proteína
Relatórios anteriores identificaram até oito variantes de splice, que são traduzidas em sete isoformas da proteína. O receptor Fas indutor de apoptose é denominado isoforma 1 e é uma proteína transmembrana do tipo 1 . Muitas das outras isoformas são haplótipos raros que geralmente estão associados a um estado de doença. No entanto, duas isoformas, a forma ligada à membrana indutora de apoptose e a forma solúvel, são produtos normais cuja produção via splicing alternativo é regulada pela proteína de ligação de RNA citotóxica TIA1 .
A proteína Fas madura tem 319 aminoácidos, tem um peso molecular previsto de 48 kiloDaltons e é dividida em 3 domínios: um domínio extracelular, um domínio transmembrana e um domínio citoplasmático. O domínio extracelular possui 157 aminoácidos e é rico em resíduos de cisteína. Os domínios transmembrana e citoplasmático têm 17 e 145 aminoácidos, respectivamente. Os exões 1 a 5 codificam a região extracelular. O exon 6 codifica a região transmembranar. Os exões 7-9 codificam a região intracelular.
Função
Fas forma o complexo de sinalização de indução de morte (DISC) após a ligação do ligante. O trímero do ligante Fas ancorado na membrana na superfície de uma célula adjacente causa oligomerização de Fas. Estudos recentes que sugeriram a trimerização de Fas não puderam ser validados. Outros modelos sugeriram a oligomerização de até 5-7 moléculas de Fas no DISC. Este evento também é mimetizado pela ligação de um anticorpo Fas agonístico, embora algumas evidências sugiram que o sinal apoptótico induzido pelo anticorpo não seja confiável no estudo da sinalização Fas. Para este fim, várias maneiras inteligentes de trimerizar o anticorpo para pesquisa in vitro têm sido empregadas.
Após a agregação do domínio de morte seguinte (DD), o complexo receptor é internalizado por meio da maquinaria endossômica celular . Isso permite que a molécula adaptadora FADD se ligue ao domínio de morte de Fas por meio de seu próprio domínio de morte.
FADD também contém um domínio efetor de morte (DED) próximo ao seu terminal amino, o que facilita a ligação ao DED da enzima conversora de interleucina-1 beta semelhante a FADD (FLICE), mais comumente referida como caspase-8 . FLICE pode então se autoativar por meio de clivagem proteolítica nas subunidades p10 e p18, duas de cada uma das quais formam a enzima heterotetrâmero ativa. A caspase-8 ativa é então liberada do DISC para o citosol, onde cliva outras caspases efetoras, eventualmente levando à degradação do DNA, formação de bolhas na membrana e outras características da apoptose.
Recentemente, o Fas também demonstrou promover o crescimento do tumor, uma vez que, durante a progressão do tumor, é frequentemente regulado para baixo ou as células tornam-se resistentes à apoptose. As células cancerosas em geral, independentemente de sua sensibilidade à apoptose de Fas, dependem da atividade constitutiva de Fas. Isso é estimulado pelo ligante Fas produzido pelo câncer para um crescimento ideal.
Embora o Fas tenha demonstrado promover o crescimento do tumor nos modelos de camundongos acima, a análise do banco de dados genômico do câncer humano revelou que o FAS não é significativamente amplificado focalmente em um conjunto de dados de 3131 tumores (FAS não é um oncogene ), mas é significativamente deletado focalmente em todo o conjunto de dados desses 3131 tumores, sugerindo que o FAS funciona como um supressor de tumor em humanos.
Em células cultivadas, o FasL induz vários tipos de apoptose de células cancerosas por meio do receptor Fas. Em modelos de camundongos com carcinoma do cólon induzido por AOM-DSS e sarcoma induzido por MCA, foi demonstrado que Fas atua como um supressor de tumor. Além disso, o receptor Fas também medeia a citotoxicidade antitumoral de linfócitos T citotóxicos específicos de tumor (CTL). Além da citotoxicidade antitumoral de CTL no alvo bem descrita, Fas foi atribuída com uma função distinta - a indução de morte de células tumorais observadoras, mesmo entre células que não expressam antígeno cognato (observadoras). A morte de espectadores mediada por CTL foi descrita pelo Fleischer Lab em 1986 e posteriormente atribuída a lise mediada por faseamento in vitro pelo Austin Research Institute , Cellular Cytotoxicity Laboratory. Mais recentemente, a morte de células tumorais passantes mediada por faseamento foi demonstrada in vivo pelo Programa de Imunoterapia de Linfoma na Escola de Medicina Mount Sinai usando células T e células CAR-T , semelhante ao trabalho in vitro adicional usando anticorpos biespecíficos realizado na Amgen .
Papel na apoptose
Alguns relatórios sugeriram que a via extrínseca do Fas é suficiente para induzir a apoptose completa em certos tipos de células por meio da montagem do DISC e subsequente ativação da caspase-8. Estas células são apelidadas de células do Tipo 1 e são caracterizadas pela incapacidade dos membros anti-apoptóticos da família Bcl-2 (nomeadamente Bcl-2 e Bcl-xL) de protegerem da apoptose mediada por Fas. As células do Tipo 1 caracterizadas incluem H9, CH1, SKW6.4 e SW480, todas as quais são linhagens de linfócitos, exceto a última, que é uma linhagem de adenocarcinoma do cólon. No entanto, existem evidências de crosstalk entre as vias extrínseca e intrínseca na cascata de sinal Fas.
Na maioria dos tipos de células, a caspase-8 catalisa a clivagem da proteína pró-apoptótica BH3 apenas Bid em sua forma truncada, tBid. BH-3 apenas membros da família Bcl-2 envolvem exclusivamente membros antiapoptóticos da família ( Bcl-2 , Bcl-xL ), permitindo que Bak e Bax se translocem para a membrana mitocondrial externa, permeabilizando-a e facilitando a liberação de pró -proteínas apoptóticas, como citocromo ce Smac / DIABLO, um antagonista de inibidores de proteínas de apoptose (IAPs).
Interações
Foi demonstrado que o receptor Fas interage com:
- Caspase 8 ,
- Caspase 10 ,
- CFLAR ,
- FADD ,
- Ligante Fas ,
- PDCD6 , e
- Pequeno modificador relacionado à ubiquitina 1 .
Referências
Leitura adicional
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links externos
- FAS + Receptor na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos Medical Subject Headings (MeSH)
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P25445 (membro da superfamília 6 do receptor do fator de necrose tumoral humana) no PDBe-KB .
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P25446 (membro da superfamília 6 do receptor do fator de necrose tumoral de camundongo) no PDBe-KB .