Apolipoproteína A1 - Apolipoprotein A1
A apolipoproteína A1 é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene APOA1 . Como principal componente das partículas de HDL , tem papel específico no metabolismo lipídico . O texto em um relatório de 2014 sugeriu que o mRNA de APOA1 é regulado por RNA antisense expresso endogenamente.
Estrutura
O gene APOA1 está localizado no 11º cromossomo, com sua localização específica sendo 11q23-q24. O gene contém 4 exons. APOA1 codifica uma proteína de 28,1 kDa que é composta por 243 aminoácidos; 21 peptídeos foram observados por meio de dados de espectrometria de massa.
Função
A apolipoproteína A1 é o principal componente proteico das partículas de HDL no plasma .
Os quilomícrons secretados do enterócito intestinal também contêm apo A1, mas são rapidamente transferidos para HDL na corrente sanguínea.
A proteína, como um componente das partículas de HDL, permite o efluxo de moléculas de gordura aceitando gorduras de dentro das células (incluindo macrófagos dentro das paredes das artérias que se tornaram sobrecarregadas com gorduras ingeridas de partículas de LDL oxidadas) para transporte (na água fora das células) em outro lugar, incluindo de volta às partículas de LDL ou ao fígado para excreção.
É um cofator da lecitina colesterolaciltransferase (LCAT), responsável pela formação da maioria dos ésteres de colesterol no plasma . Apo A1 também foi isolada como um fator estabilizador da prostaciclina (PGI2) e, portanto, pode ter um efeito anticoagulante. Defeitos no gene que o codifica estão associados a deficiências de HDL, incluindo doença de Tangier , e amiloidose sistêmica não neuropática .
ApoA1 é frequentemente usado como um biomarcador para a previsão de doenças cardiovasculares. A proporção apoB-100 / apoA1 (ou seja, LDL e partículas maiores vs. partículas HDL), as proporções das partículas de lipoproteína ( LDL / HDL ) medidas por NMR ainda mais, sempre teve uma correlação mais forte com as taxas de eventos de infarto do miocárdio do que os métodos mais antigos de medição de lipídios transporte na água fora das células.
ApoA1 é rotineiramente medido usando imunoensaios, como ELISA ou nefelometria .
Formulários
ApoA1 pode ser usada para criar nanodiscos de lipoproteína in vitro para sistemas de expressão de membrana livre de células.
Significado clínico
Atividade associada a alto HDL-C e proteção contra doenças cardíacas
Como um componente principal do complexo de lipoproteína de alta densidade ( partículas protetoras de "remoção de gordura" ), a apo A1 ajuda a limpar as gorduras, incluindo o colesterol , dos glóbulos brancos dentro das paredes das artérias, tornando os leucócitos menos propensos a ficarem sobrecarregados de gordura e se transformarem em células espumosas morrem e contribuem para o ateroma progressivo . Cinco dos nove homens portadores de uma mutação (E164X) que tinham pelo menos 35 anos de idade desenvolveram doença arterial coronariana prematura . Um dos quatro mutantes da apo A1 está presente em cerca de 0,3% da população japonesa, mas é encontrado em 6% daqueles com baixos níveis de colesterol HDL.
ApoA-1 Milano é um mutante natural da apo A1, encontrado em algumas famílias em Limone sul Garda , Itália, e, pelo trabalho de detetive de árvore genealógica genético + registro da igreja, rastreado até um único indivíduo, Giovanni Pomarelli, no século 18 . Descrito em 1980, foi a primeira anormalidade molecular conhecida das apolipoproteínas . Paradoxalmente, os portadores dessa mutação têm níveis muito baixos de HDL-C (HDL-colesterol), mas nenhum aumento no risco de doenças cardíacas, muitas vezes vivendo até os 100 anos ou mais. Essa observação incomum foi o que levou os investigadores italianos a rastrear o que estava acontecendo e à descoberta da apo A1 Milano (a cidade, Milano, a cerca de 160 km de distância, na qual o laboratório do pesquisador estava localizado). Bioquimicamente, apo A1 contém umaponteextra de cisteína , fazendo com que exista como um homodímero ou como um heterodímero com apo A-II. No entanto, a atividade cardioprotetora aumentada deste mutante (que provavelmente depende do efluxo de gordura e colesterol) não pode ser facilmente replicada por outros mutantes de cisteína.
Dímeros de apo A1 Milano recombinantes formulados em lipossomas podem reduzir ateromas em modelos animais em até 30%. Apo A1 Milano também demonstrou, em pequenos ensaios clínicos, ter um efeito estatisticamente significativo na redução (reversão) do acúmulo de placa nas paredes arteriais.
Em testes em humanos, a reversão do acúmulo de placa foi medida ao longo de cinco semanas.
Novos haplótipos dentro do cluster de genes da apolipoproteína AI-CIII-AIV
Ultimamente, dois novos haplótipos de suscetibilidade, isto é, P2-S2-X1 e P1-S2-X1, foram descobertos no agrupamento do gene ApoAI-CIII-AIV no cromossomo 11q23, que conferem um risco aproximadamente três vezes maior de doença cardíaca coronária no normal, bem como no pacientes com diabetes mellitus não insulino.
Papel em outras doenças
O polimorfismo AG / A no promotor do gene apo A1 tem sido associado à idade em que os pacientes apresentam doença de Alzheimer . A proteção contra a doença de Alzheimer pela apo A1 pode depender de uma interação sinérgica com o alfa-tocoferol . A amilóide depositada no joelho após a cirurgia consiste principalmente de apo A1 secretada pelos condrócitos ( células da cartilagem ). Uma ampla variedade de sintomas de amiloidose está associada a raros mutantes Apo A1.
Apo AI liga-se a lipopolissacarídeo ou endotoxina e tem um papel importante na função anti-endotoxina de HDL.
Em um estudo, uma diminuição nos níveis de apo A1 foi detectada no LCR , cérebro e tecidos periféricos de pacientes com esquizofrenia .
Impacto epistático da apo A1
A apolipoproteína A1 e APOE interagem epistaticamente para modular os níveis de triglicerídeos em pacientes com doença cardíaca coronária. Individualmente, nem a apo A1 nem a apo E foram associadas aos níveis de triglicerídeos (TG), mas a epistasia pareada (modelo aditivo x aditivo) explorou suas contribuições sinérgicas significativas com níveis elevados de TG (P <0,01).
Fatores que afetam a atividade da apo A1
A produção de Apo A1 é diminuída pelo calcitriol e aumentada por um medicamento que o antagoniza.
O exercício ou o tratamento com estatina podem causar um aumento nos níveis de HDL-C por induzir a produção de apo A1, mas isso depende do polimorfismo do promotor G / A.
Interações
Foi demonstrado que a apolipoproteína A1 interage com:
Potenciais parceiros de ligação
O precursor de ligação da apolipoproteína A1, um parente de APOA-1 abreviado como APOA1BP , tem uma interação bioquímica prevista com a proteína contendo o domínio da quinase de carboidratos . A relação entre essas duas proteínas é substanciada por cooccurança entre genomas e coexpressão . O ortólogo de CARKD em E. coli contém um domínio não presente em nenhum ortólogo eucariótico. Este domínio tem uma alta identidade de sequência com APOA1BP. CARKD é uma proteína de função desconhecida e a base bioquímica para essa interação é desconhecida.
Mapa de caminho interativo
Clique nos genes, proteínas e metabólitos abaixo para acessar os respectivos artigos.
Veja também
Referências
links externos
- Apolipoproteína + AI nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- Pesquisa aplicada em apolipoproteína-A1
- Human APOA1 localização genoma e APOA1 gene detalhes da página no navegador UCSC Genome .
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P02647 (Apolipoproteína AI humana) no PDBe-KB .
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : Q00623 (Mouse Apolipoprotein AI) no PDBe-KB .