Receptor Trk - Trk receptor

Receptor Trk
Identificadores
Símbolo Trk
InterPro IPR020777
Membranome 1342

Os receptores Trk são uma família de tirosina quinases que regula a força sináptica e a plasticidade no sistema nervoso dos mamíferos . Os receptores Trk afetam a sobrevivência e diferenciação neuronal por meio de várias cascatas de sinalização . No entanto, a ativação desses receptores também tem efeitos significativos nas propriedades funcionais dos neurônios.

Os ligantes comuns dos receptores trk são as neurotrofinas , uma família de fatores de crescimento essenciais para o funcionamento do sistema nervoso. A ligação dessas moléculas é altamente específica. Cada tipo de neurotrofina tem uma afinidade de ligação diferente para seu receptor Trk correspondente. A ativação dos receptores Trk pela ligação da neurotrofina pode levar à ativação de cascatas de sinal, resultando na promoção da sobrevivência e outra regulação funcional das células.

Origem do nome trk

A abreviatura trk (frequentemente pronunciada 'track') significa t ropomiosina r eceptor k inase ou tirosina receptor quinase (e não " receptor tirosina quinase" nem "tropomiosina- quinase relacionada ", como comumente se confunde).

A família dos receptores Trk é nomeada em homenagem ao oncogene trk , cuja identificação levou à descoberta de seu primeiro membro, TrkA . O Trk , inicialmente identificado em um carcinoma de cólon , é freqüentemente (25%) ativado em carcinomas papilíferos da tireoide . O oncogene foi gerado por uma mutação no cromossomo 1 que resultou na fusão dos primeiros sete exons da tropomiosina aos domínios transmembrana e citoplasmático do então desconhecido receptor TrkA. Os receptores Trk normais não contêm aminoácidos ou sequências de DNA relacionadas à tropomiosina.

Tipos e ligantes correspondentes

Os três tipos mais comuns de receptores trk são trkA, trkB e trkC. Cada um desses tipos de receptor tem uma afinidade de ligação diferente para certos tipos de neurotrofinas. As diferenças na sinalização iniciada por esses tipos distintos de receptores são importantes para a geração de diversas respostas biológicas.

Ligantes de neurotrofina de receptores Trk são ligantes processados, o que significa que são sintetizados em formas imaturas e, em seguida, transformados por clivagem por protease . As neurotrofinas imaturas são específicas apenas para um receptor p75NTR comum . No entanto, a clivagem da protease gera neurotrofinas que têm maior afinidade para seus receptores Trk correspondentes. Essas neurotrofinas processadas ainda podem se ligar ao p75NTR, mas com uma afinidade muito menor.

TrkA

TrkA é uma proteína codificada pelo gene NTRK1 e tem a maior afinidade para o fator de crescimento do nervo de ligação (NGF). Depois que NGF é ligado a TrkA, isso leva a uma dimerização induzida por ligante causando a autofosforilação do segmento de tirosina quinase , que por sua vez ativa a via Ras / MAPK e a via PI3K / Akt . O NGF é um fator neurotrófico e a interação NGF / TrkA é crítica nas ações locais e nucleares, regulando os cones de crescimento , a motilidade e a expressão de genes que codificam a biossíntese de enzimas para neurotransmissores. Os neurônios sensoriais nociceptivos peptidérgicos expressam principalmente trkA e não trkB ou trkC. O receptor TrkA está associado a várias doenças, como artrite inflamatória , ceratocone , dispepsia funcional e, em alguns casos, a superexpressão tem sido associada ao desenvolvimento do câncer. Em outros casos, como o neuroblastoma, Trk A atua como um indicador prognóstico promissor, pois tem o potencial de induzir a diferenciação terminal de células cancerosas de uma maneira dependente do contexto.

TrkB

TrkB tem a maior afinidade para a ligação do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e NT-4 . O BDNF é um fator de crescimento que desempenha papéis importantes na sobrevivência e função dos neurônios do sistema nervoso central . A ligação do BDNF ao receptor TrkB faz com que muitas cascatas intracelulares sejam ativadas, as quais regulam o desenvolvimento neuronal e a plasticidade , a potenciação de longo prazo e a apoptose .

Embora o BDNF e o NT-4 tenham alta especificidade para TrkB, eles não são intercambiáveis. Em um estudo de modelo de camundongo em que a expressão de BDNF foi substituída por NT-4, o camundongo com expressão de NT4 pareceu ser menor e exibiu fertilidade diminuída.

Recentemente, estudos também indicaram que o receptor TrkB está associado à doença de Alzheimer .

TrkC

TrkC é normalmente ativado pela ligação com NT-3 e tem pouca ativação por outros ligantes. (TrkA e TrkB também se ligam a NT-3, mas em menor extensão.) TrkC é expresso principalmente por neurônios sensoriais proprioceptivos . Os axônios desses neurônios sensoriais proprioceptivos são muito mais espessos do que os dos neurônios sensoriais nociceptivos, que expressam trkA.

Regulação por p75NTR

O p75NTR (receptor de neurotrofina p75) afeta a afinidade de ligação e a especificidade da ativação do receptor Trk pelas neurotrofinas. A presença de p75NTR é especialmente importante para aumentar a afinidade de ligação de NGF a TrkA. Embora as constantes de dissociação de p75NTR e TrkA sejam notavelmente semelhantes, suas cinéticas são bastante diferentes. A redução e mutação dos domínios citoplasmáticos e transmembranares de TrkA ou p75NTR evitam a formação de locais de ligação de alta afinidade em TrkA. No entanto, a ligação de ligantes em p75NTR não é necessária para promover a ligação de alta afinidade. Portanto, os dados sugerem que a presença de p75NTR afeta a conformação de TrkA, preferencialmente o estado com sítio de ligação de alta afinidade para NGF. Surpreendentemente, embora a presença de p75NTR seja essencial para promover a ligação de alta afinidade, a ligação de NT3 ao receptor não é necessária.

Além de afetar a afinidade e a especificidade para os receptores Trk, o receptor de neurotrofina P75 (P75NTR) também pode reduzir a ubiquitinação do receptor induzida pelo ligante e retardar a internalização e degradação do receptor.

Papéis essenciais na diferenciação e função

Sobrevivência e proliferação de células precursoras

Numerosos estudos, tanto in vivo como in vitro , mostraram que as neurotrofinas têm efeitos de proliferação e diferenciação em precursores neuroepiteliais do SNC, células da crista neural ou precursores do sistema nervoso entérico . TrkA que expressa NGF não só aumenta a sobrevivência das classes C e A delta de neurônios nocireceptores, mas também afeta as propriedades funcionais desses neurônios.4 Como mencionado antes, o BDNF melhora a sobrevivência e função dos neurônios no SNC, particularmente neurônios colinérgicos de o prosencéfalo basal , bem como os neurônios no hipocampo e no córtex.

O BDNF pertence à família das neurotrofinas dos fatores de crescimento e afeta a sobrevivência e a função dos neurônios no sistema nervoso central, particularmente nas regiões do cérebro suscetíveis à degeneração na DA. O BDNF melhora a sobrevivência dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal, bem como dos neurônios do hipocampo e do córtex.

Foi demonstrado que TrkC que expressa NT3 promove a proliferação e sobrevivência de células da crista neural em cultura , precursores de oligodendrócitos e diferenciação de precursores de neurônios do hipocampo.

Controle da inervação do alvo

Cada uma das neurotrofinas mencionadas acima promove o crescimento de neurites . A sinalização de NGF / TrkA regula o avanço dos cones de crescimento de neurônios simpáticos ; mesmo quando os neurônios receberam suporte trófico adequado (sustentação e nutrição), um experimento mostrou que eles não cresceram em compartimentos relacionados sem NGF. O NGF aumenta a inervação de tecidos que recebem inervação simpática ou sensorial e induz inervação aberrante em tecidos que normalmente não são inervados.

A sinalização de NGF / TrkA regula positivamente o BDNF, que é transportado para os terminais periféricos e centrais dos neurônios sensoriais nocireceptivos. Na periferia, a ligação TrkB / BDNF e a ligação TrkB / NT-4 sensibilizam agudamente a via nocireceptiva que requer a presença de mastócitos .

Função do neurônio sensorial

Os receptores Trk e seus ligantes (neurotrofinas) também afetam as propriedades funcionais dos neurônios. Tanto o NT-3 quanto o BDNF são importantes na regulação e no desenvolvimento das sinapses formadas entre os neurônios aferentes e os neurônios motores . O aumento da NT-3 / trkC resultados de ligação em maiores monosinápticos potencial excitatório pós-sináptico (EPSPS) e reduzidas polissinápticos componentes. Por outro lado, o aumento da ligação do NT-3 ao trkB ao BDNF tem o efeito oposto, reduzindo o tamanho dos potenciais pós-sinápticos excitatórios monossinápticos (EPSPs) e aumentando a sinalização polissináptica.

Formação da coluna de dominância ocular

No desenvolvimento do sistema visual dos mamíferos, os axônios de cada olho cruzam o núcleo geniculado lateral (LGN) e terminam em camadas separadas do córtex estriado . No entanto, os axônios de cada LGN só podem ser acionados por um lado do olho, mas não pelos dois juntos. Esses axônios que terminam na camada IV do córtex estriado resultam em colunas de dominância ocular . Um estudo mostra que a densidade de axônios inervantes na camada IV do LGN pode ser aumentada pelo BDNF exógeno e reduzida por um eliminador de BDNF endógeno. Portanto, levanta-se a possibilidade de que ambos os agentes estejam envolvidos em algum mecanismo de classificação que ainda não é bem compreendido. Estudos anteriores com modelo de gato mostraram que a privação monocular ocorre quando a entrada para um dos olhos dos mamíferos está ausente durante o período crítico (janela crítica). No entanto, um estudo demonstrou que a infusão de NT-4 (um ligante de trkB) no córtex visual durante o período crítico demonstrou prevenir muitas consequências da privação monocular . Surpreendentemente, mesmo depois de perder as respostas durante o período crítico, a infusão de NT-4 mostrou ser capaz de restaurá-las.

Força sináptica e plasticidade

No hipocampo de mamíferos , os axônios das células piramidais CA3 projetam-se nas células CA1 através dos colaterais de Schaffer . A potenciação de longo prazo (LTP) pode induzir em qualquer uma dessas vias, mas é específica apenas para aquela que é estimulada com tétano . O axônio estimulado não afeta o derramamento para a outra via. Os receptores TrkB são expressos na maioria desses neurônios do hipocampo, incluindo células granulares dentadas , células piramidais CA3 e CA1 e interneurônios inibitórios . LTP pode ser bastante reduzido por mutantes BDNF. Em um estudo semelhante em um mutante de camundongo com expressão reduzida de receptores trkB, LTP de células CA1 reduziu significativamente. A perda de TrkB também tem sido associada a interferir na aquisição e consolidação da memória em muitos paradigmas de aprendizagem.

Papel dos oncogenes Trk no câncer

Embora originalmente identificada como uma fusão oncogênica em 1982, apenas recentemente houve um interesse renovado na família Trk no que se refere ao seu papel em cânceres humanos devido à identificação de NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) e NTRK3 (TrkC) fusões gênicas e outras alterações oncogênicas em vários tipos de tumor. Mais especificamente, a expressão diferencial de receptores Trk está intimamente correlacionada com o prognóstico e o resultado em uma série de cânceres, como o neuroblastoma . O Trk A é visto como um bom marcador de prognóstico, pois pode induzir a diferenciação terminal das células, enquanto o Trk B está associado a um mau prognóstico, devido à sua correlação com a amplificação de MYCN . Como resultado, os inibidores de Trk foram explorados como uma via potencial de tratamento no campo da medicina de precisão . Os inibidores de Trk estão (em 2015) em ensaios clínicos e se mostraram promissores no início da redução de tumores humanos.

Inibidores de Trk em desenvolvimento

Entrectinibe (anteriormente RXDX-101, nome comercial Rozlytrek ) é um medicamento experimental desenvolvido pela Ignyta, Inc., que possui atividade antitumoral potencial. É um inibidor seletivo da tirosina quinase do receptor pan-trk(TKI) que visa fusões gênicas em trkA , trkB e trkC (codificado pelos genes NTRK1 , NTRK2 e NTRK3 ) que está atualmente em teste clínico de fase 2.

Tendo como alvo os sarcomas de tecidos moles, o Larotrectinibe (nome comercial Vitrakvi) foi aprovado em novembro de 2018 como um inibidor agnóstico de tecido de TrkA, TrkB e TrkC desenvolvido pela Array BioPharma para tumores sólidos com mutações de fusão NTRK.

Via de ativação

Os receptores Trk dimerizam em resposta ao ligante, assim como outros receptores de tirosina quinase. Esses dímeros fosforilam um ao outro e aumentam a atividade catalítica da quinase. Os receptores Trk afetam o crescimento e a diferenciação neuronal por meio da ativação de diferentes cascatas de sinalização. As três vias conhecidas são PLC, Ras / MAPK (proteína quinase ativada por mitogênio) e as vias PI3K (fosfatidilinositol 3-quinase). Essas vias envolvem a interceptação de programas de morte de células nucleares e mitocondriais. Essas cascatas de sinalização eventualmente levaram à ativação de um fator de transcrição , CREB (ligação ao elemento de resposta do AMPc), que por sua vez ativa os genes-alvo.

Vias PKC

A ligação da neurotrofina levará à fosforilação da fosfolipase C (PLC) pelo receptor trk. Esta fosforilação de PLC induz uma enzima para catalisar a quebra de lipídios em diaciglicerol e inositol (1,4, 5). O diaciglicerol pode ativar indiretamente a PI3 quinase ou várias isoformas da proteína quinase C (PKC), enquanto o inositol (1,4, 5) promove a liberação de cálcio dos estoques intracelulares.

Via Ras / MAPK

A sinalização através da via Ras / MAPK é importante para a diferenciação induzida por neurotrofina de células neuronais e neuroblastoma . A fosforilação de resíduos de tirosina nos receptores Trk levou à ativação das moléculas Ras , H-Ras e K-Ras . O H-ras é encontrado em jangadas lipídicas , embutidas na membrana plasmática , enquanto o K-Ras é encontrado predominantemente na região desordenada da membrana. A RAP, molécula delimitada por vesículas que também participa da cascata, está localizada na região intracelular.

A ativação dessas moléculas resulta em duas vias alternativas de MAP quinase . Erk 1,2 pode ser estimulado através das cascatas de ativação de K-Ras, Raf1 e MEK 1,2, enquanto ERK5 é estimulado através das cascatas de ativação de B-Raf, MEK5 e Erk 5. No entanto, seja PKC (proteína quinase C) poderia ativar MEK5 ainda não é conhecido.

Via PI3

A sinalização da via PI3 é crítica tanto para a mediação da sobrevivência induzida por neurotrofina quanto para a regulação do tráfego vesicular. O receptor trk estimula os heterodímeros PI3K, que causam a ativação das quinases PDK-1 e Akt . Akt, por sua vez, estimula FRK ( fator de transcrição da família Forkhead ), BAD e GSK-3 .

TrkA vs TrkC

Alguns estudos sugeriram que o acoplamento NGF / TrkA causa ativação preferencial da via Ras / MAPK, enquanto que o acoplamento NT3 / TrkC causa ativação preferencial da via PI3.

Veja também

Referências