Índice terapêutico - Therapeutic index

O índice terapêutico ( TI ; também conhecido como razão terapêutica ) é uma medida quantitativa da segurança relativa de um medicamento. É uma comparação da quantidade de um agente terapêutico que causa o efeito terapêutico com a quantidade que causa toxicidade. Os termos relacionados janela terapêutica ou janela de segurança referem-se a uma gama de doses que otimizam entre eficácia e toxicidade, alcançando o maior benefício terapêutico sem resultar em efeitos colaterais inaceitáveis ​​ou toxicidade.

Classicamente, em uma configuração de indicação clínica estabelecida de um medicamento aprovado, TI refere-se à proporção da dose do medicamento que causa efeitos adversos em uma incidência / gravidade não compatível com a indicação alvo (por exemplo, dose tóxica em 50% dos indivíduos, TD 50 ) para a dose que leva ao desejado efeito farmacológico (por exemplo, eficaz na dose de 50% dos indivíduos, o ED 50 ). Em contraste, em um ambiente de desenvolvimento de drogas, o TI é calculado com base nos níveis de exposição plasmática.

Nos primórdios da toxicologia farmacêutica, o TI era frequentemente determinado em animais como dose letal de um medicamento para 50% da população ( DL 50 ) dividida pela dose mínima efetiva para 50% da população ( ED 50 ). Hoje, endpoints de toxicidade mais sofisticados são usados.

em estudos com animais, ou para humanos,

Para muitos medicamentos, existem toxicidades graves que ocorrem em doses subletais em humanos, e essas toxicidades frequentemente limitam a dose máxima de um medicamento. Um índice terapêutico mais alto é preferível a um mais baixo: um paciente teria que tomar uma dose muito mais alta de tal medicamento para atingir o limite tóxico do que a dose tomada para obter o efeito terapêutico.

Geralmente, um fármaco ou outro agente terapêutico com faixa terapêutica estreita (ou seja, com pouca diferença entre as doses tóxicas e terapêuticas) pode ter sua dosagem ajustada de acordo com as medidas dos níveis sanguíneos reais alcançados na pessoa que o toma. Isso pode ser alcançado por meio de protocolos de monitoramento de drogas terapêuticas (TDM). O TDM é recomendado para uso no tratamento de distúrbios psiquiátricos com lítio devido à sua estreita faixa terapêutica.

Prazo Significado
ED Dose Efetiva
TD Dose Tóxica
LD Dose letal
TI Índice terapêutico
TR Razão Terapêutica

Índice terapêutico no desenvolvimento de drogas

Um alto índice terapêutico (TI) é preferível para um medicamento ter um perfil de segurança e eficácia favorável. No estágio inicial de descoberta / desenvolvimento, o TI clínico de um candidato a medicamento não é conhecido. No entanto, compreender o TI preliminar de um candidato a medicamento é de extrema importância o mais cedo possível, uma vez que o TI é um indicador importante da probabilidade de desenvolvimento bem-sucedido de um medicamento. O reconhecimento de candidatos a medicamentos com TI potencialmente subótimo no estágio mais inicial possível ajuda a iniciar a mitigação ou potencialmente reimplantar recursos.

Em um cenário de desenvolvimento de medicamentos, TI é a relação quantitativa entre eficácia (farmacologia) e segurança (toxicologia), sem considerar a natureza dos próprios parâmetros farmacológicos ou toxicológicos. No entanto, para converter um TI calculado em algo que seja mais do que apenas um número, a natureza e as limitações dos desfechos farmacológicos e / ou toxicológicos devem ser consideradas. Dependendo da indicação clínica pretendida, da necessidade médica não atendida associada e / ou da situação competitiva, mais ou menos peso pode ser dado à segurança ou eficácia de um candidato a medicamento com o objetivo de criar uma segurança específica de indicação bem balanceada versus eficácia perfil.

Em geral, é a exposição de um determinado tecido ao medicamento (ou seja, a concentração do medicamento ao longo do tempo), ao invés da dose, que impulsiona os efeitos farmacológicos e toxicológicos. Por exemplo, na mesma dose, pode haver uma variabilidade interindividual marcada na exposição devido a polimorfismos no metabolismo, DDIs ou diferenças no peso corporal ou fatores ambientais. Essas considerações enfatizam a importância de usar a exposição em vez da dose para calcular o TI. Para contabilizar os atrasos entre a exposição e a toxicidade, o TI para toxicidades que ocorrem após a administração de doses múltiplas deve ser calculado usando a exposição ao fármaco no estado estacionário em vez de após a administração de uma dose única.

Uma revisão publicada por Muller e Milton na Nature Reviews Drug Discovery discute criticamente os vários aspectos da determinação e interpretação de TI em um ambiente de desenvolvimento de drogas translacional para moléculas pequenas e bioterapêuticos.

Gama de índices terapêuticos

O índice terapêutico varia amplamente entre as substâncias, mesmo dentro de um grupo relacionado.

Por exemplo, o analgésico opioide remifentanil é muito indulgente, oferecendo um índice terapêutico de 33.000: 1, enquanto o Diazepam , um sedativo-hipnótico benzodiazepínico e relaxante muscular esquelético , tem um índice terapêutico menos indulgente de 100: 1. A morfina é ainda menos com um índice terapêutico de 70.

Menos seguros são a cocaína (um estimulante e anestésico local ) e o etanol (coloquialmente, o "álcool" das bebidas alcoólicas , um sedativo amplamente disponível e consumido em todo o mundo): os índices terapêuticos para essas substâncias são 15: 1 e 10: 1, respectivamente.

Ainda menos seguros são medicamentos como a digoxina , um glicosídeo cardíaco ; seu índice terapêutico é de aproximadamente 2: 1.

Outros exemplos de drogas com faixa terapêutica estreita, que podem requerer monitoramento de drogas tanto para atingir níveis terapêuticos quanto para minimizar a toxicidade, incluem: paracetamol (acetaminofeno) , dimercaprol , teofilina , varfarina e carbonato de lítio .

Alguns antibióticos e antifúngicos necessitam de monitorização de equilíbrio com eficácia, minimizando efeitos adversos , incluindo: gentamicina , vancomicina , anfotericina B (apelidado de 'amphoterrible' por esta razão), e polimixina B .

Radioterapia do câncer

A radioterapia visa minimizar o tamanho dos tumores e matar as células cancerosas com alta energia. A fonte de alta energia surge de raios X, raios gama, partículas carregadas e partículas pesadas. A proporção terapêutica em radioterapia para o tratamento do câncer está relacionada à dose máxima de radiação pela qual a morte das células cancerosas é controlada localmente e à dose mínima de radiação pela qual as células em tecidos normais apresentam baixa morbidade aguda e tardia. Ambos os parâmetros têm curvas sigmoidais de resposta à dose. Assim, um desfecho favorável na curva dose-resposta é que a resposta do tecido tumoral é maior do que a do tecido normal à mesma dose, o que significa que o tratamento é eficaz para tumores e não causa morbidade grave ao tecido normal. Inversamente, a resposta sobreposta de dois tecidos tem grande probabilidade de causar morbidade grave ao tecido normal e tratamento ineficaz para tumores. O mecanismo da radioterapia é classificado em radiação direta e indireta. Ambas as radiações diretas e indiretas induzem o DNA a ter uma mutação ou rearranjo cromossômico durante seu processo de reparo. A radiação direta cria um radical de DNA livre a partir da deposição de energia de radiação que danifica o DNA. A radiação indireta ocorre a partir da radiólise da água, criando um radical hidroxila livre, hidrônio e elétron. Então, o radical hidroxila transfere seu radical para o DNA. Ou junto com o hidrônio e o elétron, um radical hidroxila livre pode danificar a região de base do DNA.

As células cancerosas apresentam desequilíbrio de sinais no ciclo celular . A parada de G1 e G2 / M são os principais pontos de controle por irradiação em células humanas. A parada G1 atrasa o mecanismo de reparo antes da síntese de DNA na fase S e mitose na fase M, sugerindo um ponto de verificação chave para conduzir a sobrevivência das células. A parada G2 / M ocorre quando as células precisam se reparar após a fase S antes da entrada mitótica. Também se sabia que a fase S é a mais resistente à radiação e a fase M a mais sensível à radiação. A p53 , proteína supressora de tumor que atua na parada de G1 e G2 / M, possibilitou o entendimento do ciclo celular por radiação. Por exemplo, a irradiação para células de leucemia mieloide leva a um aumento de p53 e uma diminuição no nível de síntese de DNA. Pacientes com atrasos de telangiectasia de ataxia apresentam hipersensibilidade à radiação devido ao retardo do acúmulo de p53. Nesse caso, as células são capazes de se replicar sem reparo de seu DNA, propenso a incidência de câncer. A maioria das células está nas fases G1 e S e a irradiação na fase G2 mostrou aumento da radiossensibilidade e, portanto, a parada em G1 tem sido foco de tratamento terapêutico. A irradiação para um tecido cria uma resposta às células irradiadas e não irridiadas. Foi descoberto que mesmo células com até 50-75 células de diâmetro distantes das células irradiadas têm fenótipo de instabilidade genética aumentada, como micronucleação. Isso sugere o efeito da comunicação célula a célula, como a sinalização parácrina e justacrina. As células normais não perdem o mecanismo de reparo do DNA, enquanto as células cancerosas geralmente perdem durante a radioterapia. No entanto, a natureza da radiação de alta energia pode anular a capacidade da célula normal danificada de se reparar, levando a outro risco de carcinogênese . Isso sugere um risco significativo associado à radioterapia. Assim, é desejável melhorar a relação terapêutica durante a radioterapia. Empregando IG-IMRT, prótons e íons pesados ​​provavelmente minimizarão a dose para tecidos normais por fracionamento alterado. O direcionamento molecular para a via de reparo do DNA pode levar à radiossensibilização ou radioproteção. Os exemplos são inibidores diretos e indiretos em quebras de fita dupla de DNA. Os inibidores diretos têm como alvo as proteínas (família PARP) e quinases (ATM, DNA-PKCs) que estão envolvidas no reparo do DNA. Os inibidores indiretos têm como alvo as proteínas de sinalização de células tumorais, como o EGFR e o fator de crescimento da insulina.

O índice terapêutico efetivo pode ser afetado pelo direcionamento , no qual o agente terapêutico está concentrado em sua área de efeito. Por exemplo, na radioterapia para tumores cancerígenos, moldar o feixe de radiação precisamente ao perfil de um tumor na "visão do feixe" pode aumentar a dose administrada sem aumentar os efeitos tóxicos, embora tal configuração possa não alterar o índice terapêutico. Da mesma forma, a quimioterapia ou radioterapia com agentes infundidos ou injetados pode ser tornada mais eficaz ligando o agente a uma substância oncofílica, como é feito na terapia com radionuclídeos do receptor de peptídeo para tumores neuroendócrinos e na quimioembolização ou terapia de microesferas radioativas para tumores hepáticos e metástases. Isso concentra o agente nos tecidos-alvo e diminui sua concentração em outros, aumentando a eficácia e diminuindo a toxicidade.

Relação de segurança

Às vezes, o termo taxa de segurança é usado em vez disso, particularmente quando se refere a drogas psicoativas usadas para fins não terapêuticos, por exemplo, uso recreativo. Em tais casos, a dose eficaz é a quantidade e frequência que produz o efeito desejado , que pode variar e pode ser maior ou menor do que a dose terapeuticamente eficaz.

O fator de segurança determinado , também conhecido como a margem de segurança (MOS) , é a razão entre a dose letal de 1% da população e a dose efetiva de 99% da população (LD 1 / ED 99 ). Este é um índice de segurança melhor do que o LD 50 para materiais que têm efeitos desejáveis ​​e indesejáveis, porque ele leva em consideração as extremidades do espectro onde as doses podem ser necessárias para produzir uma resposta em uma pessoa, mas podem, na mesma dose, ser letal em outro.

Efeito sinérgico

Um índice terapêutico não considera as interações medicamentosas ou os efeitos sinérgicos . Por exemplo, o risco associado aos benzodiazepínicos aumenta significativamente quando ingeridos com álcool, opiáceos ou estimulantes, em comparação com o uso isolado. O índice terapêutico também não leva em consideração a facilidade ou dificuldade de se atingir uma dose tóxica ou letal. Isso é mais uma consideração para usuários de drogas recreativas, pois a pureza pode ser altamente variável.

Índice de proteção

O índice de proteção é um conceito semelhante, exceto que usa TD 50 ( dose tóxica média ) no lugar de LD 50 . Para muitas substâncias, os efeitos tóxicos podem ocorrer em níveis muito abaixo dos necessários para causar a morte e, portanto, o índice de proteção (se a toxicidade for especificada de maneira adequada) costuma ser mais informativo sobre a segurança relativa de uma substância. No entanto, o índice terapêutico ainda é útil, pois pode ser considerado um limite superior para o índice protetor, e o primeiro também tem as vantagens de objetividade e compreensão mais fácil.

Janela terapêutica

A janela terapêutica (ou janela farmacêutica) de um fármaco é a gama de dosagens de fármacos que podem tratar doenças de forma eficaz sem ter efeitos tóxicos. A medicação com uma janela terapêutica pequena deve ser administrada com cuidado e controle, medindo frequentemente a concentração sanguínea do medicamento, para evitar danos. Os medicamentos com janelas terapêuticas estreitas incluem teofilina , digoxina , lítio e varfarina .

Dose biológica ótima

A dose biológica ideal (OBD) é a quantidade de um medicamento que produzirá o efeito desejado de forma mais eficaz, enquanto permanece na faixa de toxicidade aceitável.

Dose máxima tolerada

A dose máxima tolerada (MTD) refere-se à dose mais alta de um tratamento radiológico ou farmacológico que produzirá o efeito desejado sem toxicidade inaceitável . O objetivo da administração de MTD é determinar se a exposição de longo prazo a um produto químico pode levar a efeitos adversos inaceitáveis à saúde em uma população, quando o nível de exposição não é suficiente para causar mortalidade prematura devido aos efeitos tóxicos de curto prazo . A dose máxima é usada, em vez de uma dose mais baixa, para reduzir o número de assuntos de teste (e, entre outras coisas, o custo do teste), para detectar um efeito que pode ocorrer apenas raramente. Esse tipo de análise também é usado para estabelecer tolerâncias a resíduos químicos em alimentos. Os estudos de dose máxima tolerada também são realizados em ensaios clínicos .

MTD é um aspecto essencial do perfil de um medicamento. Todos os sistemas de saúde modernos ditam uma dose segura máxima para cada medicamento e, geralmente, têm várias salvaguardas (por exemplo, limites de quantidade de seguro e limites de quantidade / período máximo impostos pelo governo) para evitar a prescrição e distribuição de quantidades que excedam a dosagem mais alta que foi demonstrou ser seguro para membros da população geral de pacientes.

Os pacientes muitas vezes são incapazes de tolerar a MTD teórica de um medicamento devido à ocorrência de efeitos colaterais que não são inatamente uma manifestação de toxicidade (não considerada uma ameaça grave à saúde do paciente), mas causam ao paciente angústia e / ou desconforto suficiente para resultar na não adesão ao tratamento. Esses exemplos incluem "embotamento" emocional com antidepressivos, prurido com opiáceos e visão turva com anticolinérgicos .

Veja também

Referências