Sinefrina - Synephrine
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| Nomes | |
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Nome IUPAC preferido
4- [1-hidroxi-2- (metilamino) etil] fenol |
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| Outros nomes
p- sinefrina
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| Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol )
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| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard |
100,002,092 
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| KEGG | |
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PubChem CID
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| UNII | |
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Painel CompTox ( EPA )
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| Propriedades | |
| C 9 H 13 NO 2 | |
| Massa molar | 167,21 g / mol |
| Aparência | sólido incolor |
| Ponto de fusão | 162 a 164 ° C (324 a 327 ° F; 435 a 437 K) (R - (-) - enantiómero); 184 a 185 ° C (racemato) |
| solúvel | |
| Farmacologia | |
| C01CA08 ( WHO ) S01GA06 ( WHO ), QS01FB90 ( WHO ) | |
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Exceto onde indicado de outra forma, os dados são fornecidos para materiais em seu estado padrão (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
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| Referências da Infobox | |
Sinefrina , ou, mais especificamente, p- sinefrina , é um alcalóide que ocorre naturalmente em algumas plantas e animais, e também em medicamentos aprovados como seu análogo m- substituído conhecido como neo-sinefrina. A p- sinefrina (ou anteriormente Sympatol e oxedrina [ BAN ]) e m- sinefrina são conhecidas por seus efeitos adrenérgicos de ação mais prolongada em comparação com a epinefrina e a norepinefrina . Esta substância está presente em concentrações muito baixas em alimentos comuns, como suco de laranja e outros produtos de laranja ( espécies cítricas ), tanto da variedade "doce" como "amarga". As preparações usadas na medicina tradicional chinesa ( TCM ), também conhecidas como Zhi Shi, são as laranjas inteiras imaturas e secas de Citrus aurantium (Fructus Aurantii Immaturus). Extratos do mesmo material ou sinefrina purificada também são comercializados nos Estados Unidos, às vezes em combinação com cafeína , como um suplemento dietético que promove a perda de peso para consumo oral. Embora as preparações tradicionais tenham sido usadas por milênios como um componente das fórmulas TCM, a sinefrina em si não é um medicamento OTC aprovado. Como medicamento, a m- sinefrina ( fenilefrina ) ainda é usada como simpaticomimético (ou seja, por suas propriedades hipertensivas e vasoconstritoras ), principalmente por injeção para o tratamento de emergências, como choque , e raramente por via oral para o tratamento de problemas brônquicos associados à asma e febre do feno .
É importante distinguir entre os estudos relativos à sinefrina como uma entidade química única (a sinefrina pode existir na forma de dois estereoisômeros , d- e l-sinefrina, que são química e farmacologicamente distintos), e a sinefrina que é misturada com outras drogas e / ou extratos botânicos em um "suplemento", bem como sinefrina que está presente como apenas um componente químico em uma mistura de fitoquímicos de ocorrência natural , como a casca ou o fruto de uma laranja amarga. Não se deve presumir que as misturas contendo sinefrina como apenas um de seus componentes químicos (independentemente de serem de origem sintética ou natural) produzam exatamente os mesmos efeitos biológicos que a sinefrina sozinha.
Na aparência física, a sinefrina é um sólido cristalino incolor e solúvel em água. Sua estrutura molecular é baseada em um esqueleto de fenetilamina e está relacionada a muitas outras drogas e aos principais neurotransmissores epinefrina e norepinefrina .
Ocorrências naturais
Sinefrina, embora já conhecida como um composto orgânico sintético , foi isolada pela primeira vez como um produto natural das folhas de várias árvores cítricas , e sua presença foi notada em diferentes sucos cítricos , por Stewart e colegas de trabalho no início dos anos 1960. Um levantamento da distribuição de sinefrina entre as plantas superiores foi publicado em 1970 por Wheaton e Stewart. Posteriormente, foi detectado nas espécies Evodia e Zanthoxylum , todas plantas da família Rutaceae.
Níveis de traço (0,003%) de sinefrina também foram detectados nas folhas secas de Pogostemon cablin ( patchouli , Lamiaceae). Também é encontrado em certas espécies de cactos dos gêneros Coryphantha e Dolichothele .
No entanto, este composto é encontrado predominantemente em várias espécies de citros , incluindo variedades de laranja "amarga".
Em Citrus
Extratos de frutas verdes de cultivares asiáticas de Citrus aurantium (comumente conhecida como laranja "amarga"), coletados na China, foram relatados como contendo níveis de sinefrina de cerca de 0,1–0,3%, ou ~ 1–3 mg / g; A análise da fruta seca de C. aurantium cultivada na Itália mostrou uma concentração de sinefrina de ~ 1 mg / g, com a casca contendo mais de três vezes mais do que a polpa.
Verificou-se que laranjas doces das variedades Tarocco, Naveline e Navel, compradas no mercado italiano, continham ~ 13–34 μg / g (correspondendo a 13–34 mg / kg) sinefrina (com concentrações aproximadamente iguais em suco e polpa separada) ; a partir desses resultados, foi calculado que comer uma laranja Tarocco "média" resultaria no consumo de ~ 6 mg de sinefrina.
Uma análise de 32 diferentes "geléias" de laranja, originárias principalmente dos EUA e do Reino Unido, mas incluindo amostras da França, Itália, Espanha ou Líbano, mostrou níveis de sinefrina variando de 0,05 mg / g – 0,0009 mg / g nas geléias feitas de laranjas amargas e níveis de 0,05 mg / g – 0,006 mg / g de sinefrina em geléias de laranja doce.
Sinefrina foi encontrada em marmelada feita de Citrus unshiu (tangerina Satsuma) obtida no Japão, em uma concentração de ~ 0,12 mg / g (ou cerca de 2,4 mg / 20 g por porção). A maioria das geleias de laranja feitas nos EUA é produzida com laranjas "doces" ( C. sinensis ), enquanto as "amargas" ou laranjas Seville ( C. aurantium ) são usadas para fazer as geleias mais tradicionais e mais amargas no Reino Unido.
Uma amostra de suco comercial de C. unshiu japonês continha ~ 0,36 mg / g de sinefrina (ou cerca de 360 mg / L), enquanto em produtos de suco obtidos de uma variedade de tangerina Satsuma cultivada na Califórnia, os níveis de sinefrina variaram de 55 a 160 mg / L.
Descobriu-se que os sucos de laranjas "doces" comprados nos mercados brasileiros contêm cerca de 10–22 mg / L de sinefrina; Os refrigerantes comerciais de laranja obtidos no mercado brasileiro tinham um teor médio de sinefrina de ~ 1 mg / L. Os sucos de laranja italianos comerciais continham ~ 13-32 mg / L de sinefrina
Em uma pesquisa com mais de 50 sucos de frutas cítricas, preparados comercialmente ou espremidos à mão de frutas frescas, obtidos no mercado dos Estados Unidos, Avula e colegas de trabalho encontraram níveis de sinefrina variando de ~ 4-60 mg / L; nenhuma sinefrina foi detectada em sucos de toranja, lima ou limão.
Uma análise dos níveis de sinefrina em uma variedade de frutas cítricas diferentes, realizada em sucos extraídos de frutas frescas descascadas, foi relatada por Uckoo e colaboradores, com os seguintes resultados: Laranja doce Marrs ( C. sinensis Tan .): ~ 85 mg / L; Nova tangerina ( C. reticulata Tan.): ~ 78 mg / L; clementina ( C. clementina Tan.): ~ 115 mg / L; Limão Meyer ( C. limon Tan.) ~ 3 mg / kg; Ugli tangelo ( C. reticulata × C. paradisi ) ~ 47 mg / kg. Nenhuma sinefrina foi detectada em: toranja Rio Red ( C. paradisi Macf.); Pummelo de polpa vermelha ( C. grandis Tan.); ou Wekiwa tangelo ( C. reticulata × C. paradisi ).
Numerosas análises comparáveis adicionais do conteúdo de sinefrina de frutas cítricas e produtos derivados delas podem ser encontradas na literatura de pesquisa.
Em humanos e outros animais
Baixos níveis de sinefrina foram encontrados na urina humana normal, bem como em outros tecidos de mamíferos. Para reduzir a probabilidade de a sinefrina detectada na urina ter uma origem alimentar, os indivíduos testados por Ibrahim e colegas de trabalho se abstiveram de consumir qualquer produto cítrico por 48 horas antes de fornecer as amostras de urina.
Um estudo de 2006 de sinefrina em plaquetas de sangue humano por D'Andrea e colegas de trabalho mostrou níveis aumentados em plaquetas de pacientes que sofrem de enxaqueca associada à aura (0,72 ng / 10 8 plaquetas, em comparação com 0,33 ng / 10 8 plaquetas em indivíduos controle) . Anteriormente, o mesmo grupo de pesquisa havia relatado um nível normal de plasma sanguíneo humano de sinefrina de 0,90-13,69 ng / mL.
Estereoisômeros
Uma vez que a sinefrina existe como qualquer um dos dois enantiômeros (consulte a seção Química abaixo para uma discussão mais detalhada), que não produzem efeitos biológicos idênticos (consulte a seção Farmacologia abaixo), alguns pesquisadores examinaram a composição estereoisomérica da sinefrina extraída de fontes naturais. Embora pareça claro que a sinefrina é encontrada nas espécies de Citrus que foram estudadas predominantemente como o isômero L, baixos níveis de d-sinefrina foram detectados em sucos e geleias feitas de C. unshiu , e baixos níveis (0,002%) foram detectados foi relatado em frutas frescas de C. aurantium . Há indícios de que alguma d-sinefrina pode ser formada pela racemização da l-sinefrina como resultado do processamento de frutas frescas, embora esse assunto não tenha sido completamente esclarecido. No entanto, independentemente da situação em espécies de Citrus , Ranieri e McLaughlin relataram o isolamento de sinefrina racêmica (ou seja, uma mistura de quantidades iguais de estereoisômeros d e l) de um cacto do gênero Dolichothele , sob condições que seriam improváveis de causar uma quantidade significativa de racemização.
Biossíntese
A biossíntese de sinefrina em Citrus espécies é acreditado para seguir a via de: tirosina → tiramina → N -methyltyramine → sinefrina, envolvendo a enzimas tirosina-descarboxilase no primeiro passo, tiramina N -metiltransferase no segundo, e N -metil-tiramina-β -hidroxilase no terceiro. Essa via difere daquela que se pensa ocorrer em animais, envolvendo a octopamina : tiramina → octopamina → sinefrina, onde a conversão da tiramina em octopamina é mediada pela dopamina-β-hidroxilase , e a conversão da octopamina em sinefrina pela feniletanolamina N- metiltransferase .
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Presença em suplementos nutricionais / dietéticos
Alguns suplementos dietéticos, vendidos com o objetivo de promover a perda de peso ou fornecer energia, contêm sinefrina como um dos vários constituintes. Normalmente, a sinefrina está presente como um componente natural de Citrus aurantium ("laranja amarga"), ligado à matriz da planta, mas também pode ser de origem sintética, ou um fitoquímico purificado (ou seja, extraído de uma fonte vegetal e purificado como químico homogeneidade). A faixa de concentração encontrada por Santana e colegas de trabalho em cinco suplementos diferentes comprados nos Estados Unidos foi de cerca de 5–14 mg / g.
Uso farmacêutico
Como uma droga sintética, a sinefrina apareceu pela primeira vez na Europa no final dos anos 1920, com o nome de Sympatol . Um dos primeiros artigos descrevendo suas propriedades farmacológicas e toxicológicas foi escrito por Lasch, que o obteve da empresa vienense Syngala. Em 1930, Sympatol foi referido como um produto Boehringer, enquanto uma das primeiras patentes dos EUA descrevendo sua preparação e uso foi atribuída a Frederick Stearns & Co. em 1933. Apesar da data desta patente, pesquisas clínicas e farmacológicas sobre sinefrina foram obtidas de Frederick Stearns & Co estava sendo executado nos Estados Unidos em 1930. Escrevendo em 1931, Hartung relatou que em 1930 o Conselho de Farmácia e Química da Associação Médica Americana aceitou a sinefrina para inclusão em sua lista de “Remédios Novos e Não Oficiais ”Como um agente para o tratamento, por administração oral ou parenteral," de ataques de febre do feno, asma, tosse, espasmos de asma e coqueluche (tosse convulsa). " No entanto, a sinefrina foi retirada da lista do Conselho em 1934, e sua aparente nova propaganda como uma nova droga pela empresa Stearns dez anos depois provocou um comentário mordaz dos editores do Journal of the American Medical Association. A terceira edição (1965) de Drill's Pharmacology in Medicine afirmava, com reservas, que a sinefrina era "anunciada como um anti-histamínico para ser usado no tratamento do resfriado comum ...", sob o nome comercial de "Tartrato de Sinefrina", e indicou que a dose era de 100 mg, administrada por via intramuscular ou subcutânea. Publicado em 1966, o Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry descreveu a sinefrina (na forma de seu tartarato racêmico) como um agente simpatomimético que era "menos eficaz do que a epinefrina" e que tinha sido usado para o tratamento de hipotensão crônica , colapso devido ao choque e outras condições que levam à hipotensão . Em um livro didático posterior (1972), a sinefrina foi descrita como um medicamento, vendido na Europa, administrado em situações que envolviam choque, como choque cirúrgico ou bacterêmico , e choque relacionado à raquianestesia . A dose recomendada foi dada aqui como 25–50 mg, por administração intravenosa, intramuscular ou subcutânea.
Não há menção à sinefrina nas edições do Drill's Pharmacology in Medicine após o dia 3, nem há qualquer referência à sinefrina no Physicians 'Desk Reference 2012 , nem no atual "Orange Book" do FDA .
Uma fonte de referência atual descreve a sinefrina como um vasoconstritor que foi administrado a pacientes hipotensos, por via oral ou por injeção, em doses de 20–100 mg.
Um site de uma empresa de mídia de saúde, acessado em fevereiro de 2013, refere-se à oxedrina como sendo indicada para estados hipotensivos , em doses orais de 100-150 mg três vezes ao dia e como um " descongestionante conjuntival " para ser aplicado topicamente como uma solução a 0,5% . No entanto, nenhuma referência de apoio é fornecida.
Nomes
Tem havido alguma confusão sobre os efeitos biológicos da sinefrina por causa da semelhança deste nome não prefixado com os nomes m-sinefrina , Meta-sinefrina e Neossinefrina , todos os quais se referem a um medicamento relacionado e uma amina de ocorrência natural mais comumente conhecida como fenilefrina . Embora existam semelhanças químicas e farmacológicas entre a sinefrina e a fenilefrina, elas são substâncias diferentes. A confusão é agravado pelo facto de sinefrina tem sido comercializado como um medicamento sob numerosas diferentes nomes, incluindo Sympatol , Sympathol , Synthenate , e oxedrine , enquanto que a fenilefrina também tem sido chamado m-Sympatol . A sinefrina de que trata este artigo é algumas vezes referida como p-sinefrina , a fim de distingui-la de seus isômeros posicionais, m- sinefrina e o- sinefrina. Uma lista abrangente de nomes alternativos para sinefrina pode ser encontrada na entrada ChemSpider (consulte Chembox, à direita). A confusão sobre as distinções entre p - e m- sinefrina contaminou até a literatura de pesquisa primária. Mesmo o nome " p- sinefrina" não é inequívoco, uma vez que não especifica a estereoquímica. Os únicos nomes completamente não ambíguos para sinefrina são: ( R ) - (-) - 4- [1-hidroxi-2- (metilamino) etil] fenol (para o l-enantiômero); ( S ) - (+) - 4- [1-hidroxi-2- (metilamino) etil] fenol (para o d-enantiómero); e ( R , S ) -4- [1-hidroxi-2- (metilamino) etil] fenol (para o racemato, ou d, l-sinefrina) (ver seção de Química ).
Química
Propriedades
Em termos de estrutura molecular, sinefrina tem uma fenetilamina esqueleto, com um fenólico hidroxi -, um grupo alcoólico grupo hidroxi, e um N -metilada amino -group. Alternativamente, a sinefrina pode ser descrita como uma feniletanolamina com um substituinte N- metil e p- hidroxi. O grupo amino confere propriedades básicas à molécula, enquanto o grupo fenólico –OH é fracamente ácido: os pK a s aparentes (ver artigo original para discussão) para sinefrina protonada são 9,55 (H fenólico) e 9,79 (H amônio).
Os sais comuns da sinefrina racêmica são seu cloridrato , C 9 H 13 NO 2 .HCl, p.f. 150–152 °, o oxalato (C 9 H 13 NO 2 ) 2 .C 2 H 2 O 4 , p.f. 221–222 ° C, e o tartarato (Sympatol), (C 9 H 13 NO 2 ) 2 .C 4 H 6 O 6 , p.f. 188–190 ° C.
A presença do grupo hidroxi no C benzílico da molécula de sinefrina cria um centro quiral , então o composto existe na forma de dois enantiômeros , d- e l-sinefrina, ou como a mistura racêmica , d, l-sinefrina. O isômero d dextrógiro corresponde à configuração ( S ) e o isômero l levógiro à configuração ( R ) .
A sinefrina racêmica foi resolvida com o uso de 3-bromo-cânfora-8-sulfonato de amônio. Os enantiômeros não foram caracterizados como suas bases livres, mas convertidos nos sais cloridrato, com as seguintes propriedades:
( S ) - (+) - C 9 H 13 NO 2 .HCl: pf 178 ° C; [α] = + 42,0 °, c 0,1 (H 2 O); ( R ) - (-) - C 9 H 13 NO 2 .HCl: pf 176 ° C; [α] = -39,0 °, c 0,2 (H 2 O)
(-) - Sinefrina, como a base livre isolada de uma fonte de Citrus , tem pf 162-164 ° C (com decomposição).
A estrutura de raios-X para sinefrina foi determinada.
Síntese
Cedo e aparentemente sínteses ineficientes de sinefrina foram discutidos por Priestley e Moness, escrevendo em 1940. Estes químicos optimizadas uma via que começa com a S -benzoylation de p cloreto de hidroxi-fenacilo, seguindo-se reacção do resultante O -protegido com cloreto de N - metil-benzilamina para dar uma amino-cetona. Este intermediário foi então hidrolisado com HCl / álcool na p -hidroxi-aminocetona e o produto foi então reduzido cataliticamente para dar sinefrina (racémica).
Uma síntese posterior, devido a Bergmann e Sulzbacher, começou com a O- benzilação de p -hidroxibenzaldeído, seguida por uma reação Reformatskii do aldeído protegido com bromoacetato de etila / Zn para dar o esperado β-hidroxi éster. Este intermediário foi convertido no acil-hidrazida correspondente com hidrazina, em seguida, a acil-hidrazida reagiu com HNO 2 , em última análise, obtendo-se o p -benziloxi-phenyloxazolidone. Este foi N- metilado usando sulfato de dimetilo , depois hidrolisado e O- desbenzilado por aquecimento com HCl, para dar sinefrina racémica.
Relações estruturais
Muita referência tem sido feita na literatura (tanto leiga quanto profissional) do parentesco estrutural da sinefrina com a efedrina ou com a fenilefrina , frequentemente com a implicação de que as semelhanças percebidas na estrutura devem resultar em semelhanças nas propriedades farmacológicas. No entanto, do ponto de vista químico, a sinefrina também está relacionada a um grande número de outras drogas cujas estruturas são baseadas no esqueleto da fenetilamina e, embora algumas propriedades sejam comuns, outras não o são, tornando as comparações não qualificadas e generalizações inadequadas.
Assim, a substituição do grupo N - metil na sinefrina por um átomo de hidrogênio dá octopamina ; a substituição do grupo β- hidroxilo na sinefrina por um átomo de H dá N- metiltiramina ; a substituição do grupo 4-OH fenólico sinefrina por um –H dá halostachine .
Se o grupo 4-OH fenólico sinefrina for deslocado para a posição meta - ou 3 no anel benzeno, o composto conhecido como fenilefrina (ou m -sinefrina ou "Neo-sinefrina") resulta; se o mesmo grupo for deslocado para a posição orto - ou 2 no anel, o resultado será o -sinefrina.
A adição de outro grupo -OH fenólico à posição 3 do anel de benzeno produz o neurotransmissor epinefrina ; a adição de um grupo metil à posição α na cadeia lateral da sinefrina dá oxilofrina ( metilsinefrina ). Quatro estereoisômeros (dois pares de enantiômeros) são possíveis para esta substância.
A extensão do substituinte N- metil sinefrina por uma unidade de metileno a um N - etil dá a droga experimental hipotensora "Sterling # 573" / "Aetil-Sympatol".
Todas as relações estruturais acima envolvem uma mudança em uma posição na molécula de sinefrina, e inúmeras outras mudanças semelhantes, muitas das quais foram exploradas, são possíveis. No entanto, a estrutura da efedrina difere daquela da sinefrina em duas posições diferentes: a efedrina não tem substituinte no anel fenil, onde a sinefrina tem um grupo 4-OH e a efedrina tem um grupo metil na posição α- ao N no lado -cadeia, onde syneprine tem apenas um átomo de H. Além disso, a "sinefrina" existe como um dos dois enantiômeros, enquanto a "efedrina" existe como um dos quatro enantiômeros diferentes; existem, além disso, misturas racêmicas desses enantiômeros.
As principais diferenças dos isômeros de sinefrina em comparação, por exemplo, com as efedrinas são as substituições de hidroxi no anel de benzeno. Sinefrinas são drogas simpaticomiméticas diretas, enquanto as efedrinas são simpaticomiméticas diretas e indiretas. Uma das principais razões para estes efeitos diferenciais é a polaridade obviamente aumentada das feniletilaminas substituídas com hidroxi, o que as torna menos capazes de penetrar na barreira hematoencefálica, conforme ilustrado nos exemplos para a tiramina e os análogos da anfetamina.
Farmacologia
Sinopse
Estudos farmacológicos clássicos em animais e tecidos animais isolados mostraram que as principais ações da sinefrina administrada por via parenteral incluíram o aumento da pressão arterial, dilatação da pupila e contração dos vasos sanguíneos periféricos.
Agora há ampla evidência (que evidência?) De que a sinefrina produz a maioria de seus efeitos biológicos agindo como um agonista (ou seja, estimulando) nos receptores adrenérgicos, com uma preferência distinta pelo subtipo α 1 em vez do subtipo α 2 . No entanto, a potência da sinefrina nesses receptores é relativamente baixa (isto é, concentrações relativamente grandes da droga são necessárias para ativá-los). A potência da sinefrina nos receptores adrenérgicos da classe β (independentemente do subtipo) é muito menor do que nos receptores α. Há algumas evidências de que a sinefrina também tem atividade fraca nos receptores 5-HT e que interage com TAAR1 (receptor 1 associado à amina traço).
Em comum com praticamente todas as outras feniletanolaminas simples (β-hidroxi-fenetilaminas), o ( R ) - (-) -, ou l-, o enantiômero da sinefrina é mais potente do que o ( S ) - (+) - ou d- , enantiômero na maioria, mas não em todas as preparações estudadas. No entanto, a maioria dos estudos foi realizada com uma mistura racêmica dos dois enantiômeros.
Uma vez que os detalhes sobre variáveis como espécie de teste, fonte de receptor, via de administração, concentração de droga e composição estereoquímica são importantes, mas muitas vezes incompletos em outras revisões e resumos de publicações de pesquisa, muitos são fornecidos na revisão mais técnica abaixo, a fim de apoie tanto quanto possível as amplas declarações feitas nesta Sinopse.
Pesquisa de farmacologia
Os estudos farmacológicos com sinefrina datam do final dos anos 1920, quando foi observado que a sinefrina injetada aumentava a pressão arterial, comprimia os vasos sanguíneos periféricos, dilatava as pupilas, estimulava o útero e relaxava os intestinos em animais experimentais. Representativo desse trabalho inicial é o artigo de Tainter e Seidenfeld, que foram os primeiros pesquisadores a comparar sistematicamente os diferentes efeitos dos dois enantiômeros sinefrina, d- e l-sinefrina, bem como do racemato, d, l-sinefrina, em vários ensaios em animais. Em experimentos com gatos anestesiados, Tainter e Seidenfeld confirmaram relatos anteriores do aumento da pressão arterial produzida por doses intravenosas de sinefrina, mostrando que as doses pressoras medianas para os isômeros foram: l-sinefrina: 0,5 mg / kg; d, l-sinefrina: 1,0 mg / kg; e d-sinefrina: 2–20 mg / kg. Esses efeitos duraram de 2 a 3 minutos, com pico de aproximadamente 30 segundos após a administração. A l-sinefrina foi, portanto, o enantiômero mais potente, com cerca de 1 / 60x a potência do pressor padrão l-epinefrina no mesmo ensaio. Um estudo posterior, realizado por Lands e Grant, mostrou que uma dose de ~ 0,6 mg / kg de sinefrina racêmica, administrada por via intravenosa a cães anestesiados, produziu um aumento na pressão arterial de 34 mmHg com duração de 5 a 10 minutos, e estimou que essa atividade pressora era cerca de 1 / 300x maior do que a epinefrina.
Usando cães e gatos, Tainter e Seidenfeld observaram que nem a d- nem a l-sinefrina causaram quaisquer alterações no tônus dos brônquios normais , in situ , mesmo em doses "máximas". Além disso, a broco-constrição marcada produzida por injeções de histamina não foi revertida por l-sinefrina ou d, l-sinefrina.
Em experimentos com artéria carótida isolada de ovelha , d-, l- e d, l-sinefrina mostraram alguma atividade vasoconstritora : l-sinefrina foi a mais potente, produzindo fortes contrações na concentração de 1: 10000. d-sinefrina era cerca de 1/2 tão potente quanto o isômero l, mas d, l-sinefrina (que seria esperado ter uma potência de 1/2 daquela da l-sinefrina, mesmo se o isômero d fosse completamente inativo ) não produziu contrações significativas e irregulares até que uma concentração de 1: 2500 fosse atingida, o que implica uma interação inibitória entre os dois enantiômeros.
Resultados qualitativamente semelhantes foram obtidos em uma preparação de orelha de coelho: 25 mg de l-sinefrina produziram vasoconstrição significativa (50%), enquanto a mesma concentração de d-sinefrina não produziu nenhuma resposta. Em contraste, d, l-sinefrina não produziu qualquer constrição até 25 mg, mas 25 - 50 mg causou um relaxamento dos vasos sanguíneos, o que novamente sugeriu que o isômero d pode estar inibindo a ação do isômero l.
Experimentos em tiras de duodeno de coelho mostraram que a l-sinefrina causou uma redução modesta nas contrações a uma concentração de 1: 17.000, mas que os efeitos das formas d- e d, l- foram muito mais fracos.
Verificou-se que a sinefrina racêmica, administrada por via intramuscular ou por instilação, reduz significativamente a inflamação causada pela instilação de óleo de mostarda nos olhos de coelhos.
Foi relatado que a injeção subcutânea de sinefrina racêmica em coelhos causa um grande aumento do açúcar no sangue .
Em experimentos com gatos anestesiados, Papp e Szekeres descobriram que a sinefrina (estereoquímica não especificada) aumentou os limiares para fibrilação auricular e ventricular , uma indicação de propriedades antiarrítmicas .
A evidência de que a sinefrina pode ter alguns efeitos centrais vem da pesquisa de Song e colegas de trabalho, que estudaram os efeitos da sinefrina em modelos de rato de atividade antidepressiva. Esses pesquisadores observaram que doses orais de 0,3 a 10 mg / kg de sinefrina racêmica foram eficazes em encurtar a duração da imobilidade produzida nos ensaios, mas não causaram quaisquer alterações na atividade motora espontânea em testes separados. Esta imobilidade característica pode ser neutralizada pela pré-administração da prazosina . Experimentos subsequentes usando os enanatiômeros individuais de sinefrina revelaram que embora o isômero d tenha reduzido significativamente a duração da imobilidade no teste de suspensão da cauda, a uma dose oral de 3 mg / kg, o isômero l não teve efeito na mesma dose. Em camundongos pré-tratados com reserpina , uma dose oral de 0,3 mg / kg de d-sinefrina reverteu significativamente a hipotermia , enquanto a L-sinefrina exigiu uma dose de 1 mg / kg para ser eficaz. Experiências com fatias de córtex cerebral retirado de cérebro de rato demonstraram que d-sinefrina inibiu a captao de [ 3 H] -norepinefrina com um IC 50 = 5,8 uM; L-sinefrina foi menos potente (IC 50 = 13,5 μM). d-Sinefrina também inibiu competitivamente a ligação da nisoxetina às fatias corticais do cérebro de rato, com um K i = 4,5 μM; L-sinefrina foi menos potente (K i = 8,2 μM). Em experiências sobre a libertação de [ 3 H] -norepinefrina de fatias de córtex do cérebro do rato, no entanto, o L-isómero de sinefrina era um intensificador mais poderoso da libertação (CE 50 = 8,2? M) do que o d-isómero (CE 50 = 12,3 μM). Esta liberação aumentada pela l-sinefrina foi bloqueada pela nisoxetina.
Burgen e Iversen, examinando o efeito de uma ampla gama de medicamentos à base de fenetilamina na captação de [ 14 C] -norepinefrina no coração de rato isolado, observaram que a sinefrina racêmica era um inibidor relativamente fraco (IC 50 = 0,12 μM) da captação .
Outro estudo orientado para o receptor por Wikberg revelou que a sinefrina ( estereoquímica não especificada) foi um agonista mais potente nos receptores α 1 da aorta de cobaia (pD 2 = 4,81) do que nos receptores α 2 do íleo (pD 2 = 4,48), com uma razão de afinidade relativa de α 2 / α 1 = 0,10. Embora indique claramente uma seletividade da sinefrina para os receptores α 1 , sua potência nesta subclasse de receptores ainda é relativamente baixa, em comparação com a da fenilefrina (pD 2 em α 1 = 6,32).
Brown e colaboradores examinaram os efeitos dos enantiômeros individuais de sinefrina nos receptores α 1 na aorta de rato e nos receptores α 2 na veia safena de coelho . Na preparação da aorta, a l-sinefrina deu um pD 2 = 5,38 (potência em relação à norepinefrina = 1/1000), enquanto a d-sinefrina teve um pD 2 = 3,50 (potência em relação à norepinefrina = 1/50000); em comparação, l-fenilefrina teve pD 2 = 7,50 (potência em relação à norepinefrina ≃ 1/6). Nenhum antagonismo de norepinefrina foi produzido por concentrações de l-sinefrina até 10 -6 M. No ensaio de safena de coelho, o pD 2 de l-sinefrina foi de 4,36 (potência em relação à norepinefrina ≃ 1/1700) e de d- sinefrina era <3,00; em comparação, l-fenilefrina teve pD 2 = 5,45 (potência em relação à norepinefrina ≃ 1/140). Nenhum antagonismo da norepinefrina foi produzido por concentrações de l-sinefrina até 10-5 M.
Um estudo dos efeitos da sinefrina (estereoquímica não especificada) em tiras de aorta de porquinho-da-índia e no íleo de porquinho-da-índia estimulado em campo mostrou que a sinefrina tinha uma potência agonista de −logK a = 3,75 no ensaio de aorta. Em comparação, a epinefrina teve uma potência de −logK a = 5,70. Não houve efeito significativo no íleo em concentrações de sinefrina até cerca de 2 × 10 −4 M, indicando seletividade para o receptor α 1 , mas potência relativamente baixa.
Em experiências com os receptores adrenérgicos centrais de ligação, utilizando uma preparação a partir de córtex cerebral de rato, l-sinefrina tinha pIC 50 = 3,35, e d-sinefrina tinha pIC 50 = 2,42 em competição contra [ 3 H] - prazosina (padrão α um ligando); contra [ 3 H] - ioimbina (padrão α 2 ligando), l-sinefrina mostrou um pIC 50 = 5,01, e d-sinefrina mostrou um pIC 50 = 4,17.
As experiências conduzidas por Hibino e co-trabalhadores mostraram também que sinefrina (estereoquímica não especificada) produziu uma constrição dependente da dose de tiras isoladas da aorta de rato, na gama de concentrao de 10 -5 -3 x 10 -6 M. Esta constrição foi encontrado para ser competitivamente antagonizado pela prazosina (um antagonista α 1 padrão ) e cetanserina , com prazosina sendo o antagonista mais potente (pA 2 = 9,38, vs pA 2 = 8,23 para cetanserina). As constrições da sinefrina também foram antagonizadas por BRL-15.572 {{Usado aqui como um antagonista seletivo de 5-HT 1D .}}, Mas não por SB-216.641 (usado aqui como um antagonista seletivo de 5-HT 1B ), ou por propranolol (um comum antagonista β).
Em estudos sobre átrios de cobaias e traquéia , Jordan e colaboradores também descobriram que a sinefrina tinha atividade insignificante nos receptores β 1 e β 2 , sendo cerca de 40000x menos potente do que a norepinefrina.
Experimentos com células de gordura branca em cultura de várias espécies animais, incluindo humanos, por Carpéné e colegas de trabalho mostraram que a sinefrina racêmica produziu efeitos lipolíticos , mas apenas em altas concentrações (0,1-1 mM). A potência, expressa em termos de pD 2 de sinefrina nessas espécies, foi a seguinte: rato: 4,38; hamster: 5,32; porquinho da índia: 4,31; humano: 4,94. Em comparação, a isoprenalina teve um pD 2 = 8,29 e a norepinefrina teve um pD 2 = 6,80 em glóbulos brancos humanos. O efeito lipolítico de 1 mM / L de sinefrina em glóbulos brancos de rato foi antagonizado por vários β-antagonistas com as seguintes concentrações inibitórias (IC 50 ): bupranolol : 0,11 μM; CGP-20.712A ( antagonista β 1 ): 6,09 μM; ICI-118.551 ( antagonista β 2 ): 3,58 μM; SR-5923A ( antagonista β 3 ): 17 μM.
A ligação da sinefrina racêmica a receptores adrenérgicos humanos clonados foi examinada: Ma e colaboradores descobriram que a sinefrina se ligou a α 1A , α 2A e α 2C com baixa afinidade (pK i = 4,11 para α 1A ; 4,44 para α 2A ; 4,61 para α 2C ). Sinefrina se comportou como um agonista parcial nos receptores α 1A , mas como um antagonista nos subtipos α 2A e α 2C .
A sinefrina racêmica demonstrou ser um agonista do TAAR1 , embora sua potência no TAAR1 humano seja relativamente baixa (EC 50 = 23700 nM; E max = 81,2%).
Farmacocinética
A farmacocinética da sinefrina foi estudada por Hengstmann e Aulepp, que relataram um pico de concentração plasmática em 1–2 horas, com meia-vida de eliminação (T 1/2 ) de ~ 2 horas.
Metabolismo
Estudos do metabolismo da sinefrina por monoamina oxidases derivadas de mitocôndrias de cérebro de rato mostraram que a sinefrina era um substrato para desaminação por MAO-A e MAO-B , com K m = 250 μM e V max = 32,6 nM / mg de proteína / 30 minutos ; houve alguma evidência de desaminação preferencial por MAO-A.
Efeitos em humanos
Uma série de estudos sobre os efeitos da sinefrina em humanos, a maioria deles enfocando suas propriedades cardiovasculares, foram realizados desde sua introdução como uma droga sintética por volta de 1930. O artigo de Stockton e colaboradores é representativo, descrevendo os efeitos da doença racêmica sinefrina em humanos com particular atenção às diferenças resultantes de diferentes vias de administração. Assim, foi demonstrado por esses pesquisadores que as injeções intramusculares (dose efetiva média = 200 mg) da droga produziram um aumento na pressão arterial sistólica e na pulsação, sem afetar a pressão diastólica . O aumento da pressão arterial atingiu um máximo (~ 25 mmHg) em 5 minutos após a injeção, depois voltou gradualmente ao normal ao longo de 1 hora. Doses do medicamento maiores que 200 mg causaram efeitos colaterais como palpitações cardíacas, dor de cabeça, sudorese e sensação de apreensão. Quando administradas por via intravenosa , doses de 25–50 mg foram suficientes para produzir um aumento médio máximo na pressão arterial de 29 mmHg em 2 minutos e um retorno à linha de base em 30 minutos. A respiração geralmente não foi afetada durante esses experimentos. A administração subcutânea de sinefrina em doses ≤ 200 mg não teve efeitos na pressão arterial ou na pulsação. Doses orais de 500-1500 mg da droga não afetaram a pressão arterial ou a respiração, mas a frequência cardíaca aumentou em ~ 12% e as doses mais altas causaram náuseas e vômitos.
A administração imediata de 75–500 mg de sinefrina não aliviou as crises agudas de asma , contradizendo uma afirmação anterior. No entanto, a aplicação tópica de soluções de 1-3% da droga na mucosa nasal de pacientes com sinusite produziu uma constrição benéfica sem irritação local.
Um estudo mais recente mostrou que a administração de sinefrina por infusão intravenosa contínua, na taxa de 4 mg / minuto, aumentou significativamente a pressão arterial média e sistólica , mas a pressão diastólica e a freqüência cardíaca permaneceram inalteradas. mais detalhes desta investigação estão resumidos em uma revisão por Fugh-Berman e Myers.
Há uma série de estudos, cujas referências a muitos podem ser encontradas na revisão de Stohs e colaboradores. lidar com os efeitos produzidos por suplementos dietéticos e medicamentos fitoterápicos que contêm sinefrina como apenas um dos muitos ingredientes químicos diferentes. Isso está fora do escopo do presente artigo (consulte também a subseção " Segurança / Eficácia / Controvérsia ").
Toxicologia
As toxicidades agudas da sinefrina racêmica em diferentes animais, relatadas em termos de "dose máxima tolerada" após a administração sc, foram as seguintes: camundongo: 300 mg / kg; rato: 400 mg / kg; cobaia: 400 mg / kg. Verificou-se que as "doses letais", administradas sc, eram: ratinho: 400 mg / kg; rato: 500 mg / kg; cobaia: 500 mg / kg. Outro estudo deste composto, administrado iv em ratos, deu um LD 50 = 270 mg / kg.
A "toxicidade subcrônica" da sinefrina foi considerada baixa em camundongos, após a administração de doses orais de 30 e 300 mg / kg ao longo de um período de 28 dias, em um estudo recente empregando metodologia moderna realizada por Arbo e colaboradores. Geralmente, esse tratamento não resultou em alterações significativas nos parâmetros bioquímicos ou hematológicos, nem nos pesos relativos dos órgãos, mas algumas alterações foram observadas na concentração de glutationa (GSH) e na atividade da glutationa peroxidase (GPx).
Segurança / eficácia / controvérsia
Existe uma controvérsia considerável sobre a segurança e / ou eficácia das preparações contendo sinefrina , que muitas vezes são confundidas com sinefrina sozinha, às vezes com m- sinefrina. Além disso, este corpo da literatura lida com misturas contendo sinefrina como apenas um dos vários componentes biologicamente ativos, mesmo, em alguns casos, sem confirmação explícita da presença de sinefrina.
Invertebrados
Em insetos, a sinefrina mostrou ser um agonista muito potente em muitas preparações de receptor de octopamina de invertebrados , e é ainda mais potente do que a octopamina em uma preparação nervo-músculo de gafanhoto ( Schistocerca americana gregaria ). Sinefrina (racêmica) também é mais potente que a octopamina (racêmica) na indução da emissão de luz no órgão de luz do vagalume ( espécie Photinus ). A sinefrina exibe uma potência similarmente alta na estimulação da atividade da adenilato ciclase e na redução do tempo de coagulação em hematócitos de lagosta ( Homarus americanus ). Verificou-se que a sinefrina racêmica aumenta o AMPc na epiderme abdominal do percevejo sanguessuga, Rhodnius prolixus . Rachinsky relatou que a sinefrina era equipotente com a octopamina na estimulação da liberação de JH ( hormônio juvenil ) nos corpos allata da abelha melífera ( Apis mellifera ), mas Woodring e Hoffmann descobriram que a sinefrina não teve efeito na síntese de JH III , em preparações in vitro de o grilo, Gryllus bimaculatus .