Serina desidratase - Serine dehydratase

Serina desidratase
SDHEnzyme.jpg
Identificadores
Símbolo SDS
Gene NCBI 10993
HGNC 10691
OMIM 182128
RefSeq NM_006843
UniProt P20132
Outros dados
Número CE 4.3.1.17
Locus Chr. 12 q24.21

A serina desidratase ou L- serina amônia liase (SDH) está na família β das enzimas dependentes de fosfato de piridoxal (PLP) . SDH é amplamente encontrado na natureza, mas sua estrutura e propriedades variam entre as espécies. SDH é encontrado em leveduras , bactérias e no citoplasma de hepatócitos de mamíferos . A SDH catalisa a desaminação de L- serina para produzir piruvato , com liberação de amônia .

Esta enzima tem um substrato , L- serina , e dois produtos , piruvato e NH 3 , e usa um cofator , fosfato de piridoxal (PLP). O principal papel da enzima é na gliconeogênese no citoplasma do fígado .

Nomenclatura

A Serina Desidratase também é conhecida como:

  • L-serina amônia-liase
  • Serina desaminase
  • L-hidroxiaminoácido desidratase
  • L-serina desaminase
  • L-serina desidratase
  • L-serina hidro-liase

Estrutura

A holoenzima SDH contém 319 resíduos , uma molécula de cofator PLP . A dobra geral do monômero é muito semelhante à de outras enzimas dependentes de PLP da família Beta. A enzima contém um grande domínio catalítico que liga PLP e um pequeno domínio. Os domínios estão ligados por dois resíduos 32-35 e 138-146, com a lacuna interna criada sendo o espaço para o sítio ativo

Cofactor Binding

O cofator PLP está posicionado entre as fitas beta 7 e 10 do domínio grande e encontra-se na grande lacuna interna feita entre o domínio pequeno e grande. O cofator é covalentemente ligado por meio de uma ligação de base de Schiff a Lys41 . O cofator é imprensado entre a cadeia lateral de Phe 40 e a cadeia principal de Ala222 . Cada um dos substituintes polares de PLP é coordenado por grupos funcionais: o nitrogênio de piridínio de PLP é ligado por hidrogênio à cadeia lateral de Cys 303, o grupo C3-hidroxil de PLP é ligado por hidrogênio à cadeia lateral de Asn 67, e o grupo fosfato de PLP é coordenado por amidas da cadeia principal da alça de tetraglicina. (Figura 3 e Figura 4).

Mecanismo

A reação catalisada pela serina desidratase segue o padrão visto por outras reações dependentes de PLP. Um Schiff ligação de base é feita e o grupo aminoacrilato é libertado o qual é submetido a desaminao hidrolica não-enzimática de piruvato .

Inibidores

De acordo com a série de ensaios realizados por Cleland (1967), a taxa linear de formação do piruvato em várias concentrações de inibidores demonstrou que a L- cisteína e a D- serina inibem competitivamente a enzima SDH. A razão pela qual a atividade SDH é inibida pela L-cisteína é porque um enxofre inorgânico é criado a partir da L- cisteína via Cistina Desulfrase e grupos contendo enxofre são conhecidos por promover a inibição. A L-treonina também inibe competitivamente a Serina Desidratase.

Além disso, a insulina é conhecida por acelerar a glicólise e reprimir a indução da serina desidratase hepática em ratos adultos diabéticos . Foram realizados estudos para mostrar que a insulina causa uma inibição de 40-50% da serina desidratase de indução pelo glucagon em hepatócitos de ratos. Estudos também demonstraram que a insulina e a epinefrina inibem a atividade da Serina Desidratase ao inibir a transcrição do gene SDH nos hepatócitos. Da mesma forma, o aumento dos níveis de glucagon aumenta a atividade do SDH porque esse hormônio regula positivamente a enzima SDH. Isso faz sentido no contexto da gliconeogênese . O principal papel do SDH é criar piruvato que pode ser convertido em glicose livre. E o glucagon dá o sinal para reprimir a gliconeogênese e aumentar a quantidade de glicose livre no sangue, liberando os estoques de glicogênio do fígado.

A homocisteína , um composto que o SDH combina com a serina para criar cistationina , também inibe de forma não competitiva a ação do SDH. Estudos demonstraram que a homocisteína reage com a coenzima PLP da SDH para criar um complexo. Este complexo é desprovido de atividade de coenzima e SDH não é capaz de funcionar (consulte a seção Mecanismo de enzima). Em geral, a homocisteína é um aminoácido e metabólito da metionina ; níveis aumentados de homocisteína podem levar à homocistinúria (ver seção Relevância da doença).

Função biológica

Em geral, os níveis de SDH diminuem com o aumento do tamanho dos mamíferos.

A enzima SDH desempenha um papel importante na gliconeogênese. A atividade é aumentada por dietas ricas em proteínas e fome. Durante os períodos de baixo carboidrato , a serina é convertida em piruvato via SDH. Esse piruvato entra na mitocôndria, onde pode ser convertido em oxaloacetato e, portanto, em glicose.

Pouco se sabe sobre as propriedades e a função dos SDH humanos porque o fígado humano tem baixa atividade de SDH. Em um estudo feito por Yoshida e Kikuchi, as rotas de degradação da glicina foram medidas. A glicina pode ser convertida em serina e se tornar piruvato por meio da serina desidratase ou sofrer clivagem oxidativa em metileno-THF , amônia e dióxido de carbono. Os resultados mostraram a importância secundária da via SDH.

Relevância da doença

SDH pode ser significativo no desenvolvimento de hiperglicemia e tumores.

A hiperglicemia não cetótica é devida à deficiência de treonina desidratase , um parente próximo da serina desidratase. A serina desidratase também foi encontrada ausente no carcinoma do cólon humano e no sarcoma do rato . O desequilíbrio enzimático observado nesses tumores mostra que uma capacidade aumentada de síntese de serina está associada à sua utilização para a biossíntese de nucleotídeos como parte do compromisso com a replicação celular em células cancerosas. Este padrão é encontrado em sarcomas e carcinomas , e em tumores de origem humana e de roedores.

Evolução

O cDNA da serina desidratase humana e de rato são idênticos, exceto por um trecho de 36 resíduos de aminoácidos. Semelhanças também foram mostradas entre levedura e E. coli treonina desidratase e serina desidratase humana. O SDH humano apresenta homologia de sequência de 27% com a enzima de levedura e 27% com a enzima E. coli. Em geral, as enzimas PLP exibem alta conservação dos resíduos do sítio ativo.

links externos

Referências