Grupo de proteção - Protecting group

Proteção acetal de uma cetona com etilenoglicol durante a redução de um éster , vs. redução a um diol quando desprotegido.

Um grupo protetor ou grupo protetor é introduzido em uma molécula por modificação química de um grupo funcional para obter quimiosseletividade em uma reação química subsequente. Ele desempenha um papel importante na síntese orgânica em várias etapas .

Em muitas preparações de compostos orgânicos delicados, algumas partes específicas de suas moléculas não podem sobreviver aos reagentes ou ambientes químicos necessários. Então, essas partes, ou grupos, devem ser protegidos . Por exemplo, o hidreto de alumínio e lítio é um reagente altamente reativo, mas útil, capaz de reduzir ésteres a álcoois . Ele sempre reagirá com grupos carbonila , e isso não pode ser desencorajado de forma alguma. Quando a redução de um éster é necessária na presença de uma carbonila, o ataque do hidreto à carbonila deve ser evitado. Por exemplo, o carbonil é convertido em um acetal , que não reage com os hidretos. O acetal é então chamado de grupo protetor do carbonil. Após a etapa envolvendo o hidreto ser concluída, o acetal é removido (por reação com um ácido aquoso), devolvendo o carbonil original. Esta etapa é chamada de desproteção .

Os grupos de proteção são mais comumente usados ​​em trabalhos de laboratório de pequena escala e desenvolvimento inicial do que em processos de produção industrial, porque seu uso adiciona etapas adicionais e custos de material ao processo. No entanto, a disponibilidade de um bloco de construção quiral barato pode superar esses custos adicionais (por exemplo, ácido shiquímico para oseltamivir ).

Grupos de proteção comuns

Grupos de proteção de álcool

Proteção de álcoois :

Proteção do álcool como éter tetrahidropiranílico seguido de desprotecção. Ambas as etapas requerem catalisadores ácidos.
  • Acetil (Ac) - Removido por ácido ou base (ver grupo Acetoxi ).
  • Benzoíla (Bz) - Removido por ácido ou base, mais estável que o grupo Ac.
  • Benzil (Bn) - removido por hidrogenólise . O grupo Bn é amplamente utilizado na química do açúcar e dos nucleosídeos.
  • Éter β-metoxietoximetílico (MEM) - Removido por ácido.
  • Dimetoxitritil, [bis- (4-metoxifenil) fenilmetil] (DMT) - Removido por ácido fraco. O grupo DMT é amplamente utilizado para proteção do grupo 5'-hidroxi em nucleosídeos, particularmente na síntese de oligonucleotídeos .
  • Éter metoximetílico (MOM) - Removido por ácido.
  • Metoxitritil [(4-metoxifenil) difenilmetil] (MMT) - Removido por ácido e hidrogenólise.
  • Éter p- metoxibenzílico (PMB) - removido por ácido, hidrogenólise ou oxidação - geralmente com DDQ .
  • Éter p- metoxifenílico (PMP) - Removido por oxidação.
  • Éter metiltiometílico - Removido por ácido.
  • Pivaloílo (Piv) - removido por ácido, base ou agentes redutoras. É substancialmente mais estável do que outros grupos de proteção de acila.
  • Tetrahidropiranil (THP) - Removido por ácido.
  • Tetrahidrofurano (THF) - Removido por ácido.
  • Tritil (trifenilmetil, Tr) - removido por ácido e hidrogenólise.
  • Éter silílico (os mais populares incluem trimetilsilil (TMS), terc- butildimetilsilil (TBDMS ou TBS),tri- iso- propilsililoximetil (TOM) e éteres triisopropilsilil (TIPS)) - Removido por íon ácido ou fluoreto . (tal como NaF, TBAF (fluoreto de tetra- n- butilamônio , HF-Py ou HF-NEt 3 )). Os grupos TBDMS e TOM são usados ​​para proteção da função 2'-hidroxi em nucleosídeos, particularmente na síntese de oligonucleotídeos .
  • Éteres metílicos - a clivagem é por TMSI em diclorometano ou acetonitrila ou clorofórmio. Um método alternativo para clivar éteres metílicos é BBr 3 em DCM
  • Éteres etoxietilicos (EE) - Clivagem mais trivial do que éteres simples, por exemplo, ácido clorídrico 1N

Grupos de proteção de amina

BOC glicina . O grupo terc- butiloxicarbonilo está marcado a azul .

Proteção de aminas :

Grupos de proteção de carbonila

Proteção de grupos carbonil :

  • Acetais e cetais - removidos por ácido. Normalmente, a clivagem de acetais acíclicos é mais fácil do que de acetais cíclicos.
  • Acilais - removidos por ácidos de Lewis .
  • Ditianos - Removido por sais metálicos ou agentes oxidantes.

Grupos de proteção de ácido carboxílico

Proteção de ácidos carboxílicos :

Grupos de proteção de fosfato

  • 2-cianoetil- removido por uma base suave. O grupo é amplamente utilizado na síntese de oligonucleotídeos .
  • Metil (Me)- removido por fortes nucleófilos ec . tiofenol / TEA.

Grupos protetores de alcino terminal

De outros

Proteção ortogonal

Proteção ortogonal da L-tirosina (os grupos de proteção são marcados em azul , o aminoácido é mostrado em preto ). ( 1 ) grupo amino protegido com Fmoc , ( 2 ) grupo carboxil protegido com éster benzílico e ( 3 ) grupo hidroxil fenólico protegido com éter terc- butílico de tirosina.

A proteção ortogonal é uma estratégia que permite a desproteção específica de um grupo protetor em uma estrutura multiprotegida sem afetar os outros. Por exemplo, o aminoácido tirosina pode ser protegido como um éster benzílico no grupo carboxila, um fluorenilmetilenoxicarbamato no grupo amina e um éter terc- butílico no grupo fenol. O éster benzílico pode ser removido por hidrogenólise, o grupo fluorenilmetilenoxi (Fmoc) por bases (como piperidina) e o éter terc-butílico fenólico clivado com ácidos (por exemplo, com ácido trifluoroacético).

Um exemplo comum para esta aplicação, a síntese Fmoc-peptídeo, na qual os peptídeos são cultivados em solução e em fase sólida é muito importante. Os grupos de proteção na síntese em fase sólida no que diz respeito às condições de reação, como tempo de reação, temperatura e reagentes, podem ser padronizados de modo que sejam realizados por uma máquina, enquanto rendimentos bem acima de 99% podem ser alcançados. Caso contrário, a separação da mistura resultante de produtos de reação é virtualmente impossível.

A técnica foi introduzida no campo da síntese de peptídeos por Robert Bruce Merrifield em 1977. Como prova de conceito, a desproteção ortogonal é demonstrada em uma transesterificação fotoquímica por trimetilsilildiazometano utilizando o efeito do isótopo cinético :

Aplicação de proteção ortogonal em fotoquímica

Devido a este efeito, o rendimento quântico para a desproteção do grupo éster do lado direito é reduzido e permanece intacto. Significativamente, colocando os átomos de deutério próximo ao grupo éster do lado esquerdo ou alterando o comprimento de onda para 254 nm, o outro monoareno é obtido.

Crítica

O uso de grupos de proteção é generalizado, mas não sem críticas. Em termos práticos, seu uso adiciona duas etapas (sequência de proteção-desproteção) a uma síntese, uma ou ambas as quais podem reduzir drasticamente o rendimento químico . Crucialmente, a complexidade adicional impede o uso da síntese total sintética na descoberta de medicamentos . Em contraste, a síntese biomimética não emprega grupos protetores. Como alternativa, Baran apresentou uma nova síntese livre de grupo protetor do composto hapalindol U. A síntese publicada anteriormente de acordo com Baran, continha 20 etapas com múltiplas manipulações de grupo protetor (duas confirmadas):

Sínteses protegidas e não protegidas do alcalóide marinho, hapalindole U.
Síntese de Hideaki Muratake de 1990 usando grupos de proteção Tosyl (mostrados em azul).
A síntese livre de grupos de proteção de Phil Baran , relatada em 2007.

Aplicações industriais

Embora o uso de grupos de proteção não seja preferido em sínteses industriais, eles ainda são usados ​​em contextos industriais, por exemplo:

Referências

links externos