P70-S6 Kinase 1 - P70-S6 Kinase 1
A proteína ribossomal S6 quinase beta-1 ( S6K1 ), também conhecida como p70S6 quinase ( p70S6K , p70-S6K ), é uma enzima (especificamente, uma proteína quinase ) que em humanos é codificada pelo gene RPS6KB1 . É uma serina / treonina quinase que atua a jusante de PIP3 e da quinase-1 dependente de fosfoinositídeo na via da PI3 quinase . Como o nome sugere, seu substrato alvo é a proteína ribossômica S6 . A fosforilação de S6 induz a síntese de proteínas no ribossomo.
A fosforilação de p70S6K na treonina 389 tem sido usada como uma marca registrada de ativação por mTOR e correlacionada com a inibição da autofagia em várias situações. No entanto, vários estudos recentes sugerem que a atividade de p70S6K desempenha um papel mais positivo no aumento da autofagia.
Função
Este gene codifica um membro da família RSK de quinases serina / treonina. Esta quinase contém 2 domínios catalíticos de quinase não idênticos e fosforila vários resíduos da proteína ribossômica S6. A atividade da quinase desta proteína leva a um aumento na síntese protéica e na proliferação celular. A amplificação da região do DNA que codifica esse gene e a superexpressão dessa quinase são observadas em algumas linhas de células de câncer de mama. Locais de início da tradução alternativos foram descritos e variantes de splice da transcrição alternativa foram observadas, mas não foram completamente caracterizadas.
mTOR
A quinase p70S6 é um alvo a jusante da sinalização de mTOR (alvo mamífero da rapamicina ), especificamente mTORC1, um complexo contendo mTOR caracterizado pela inclusão de Raptor em vez de Rictor (mTORC2). O mTOR pode ser ativado por meio de um mecanismo semelhante a um portão AND no lisossoma, integrando sinais sobre fatores de crescimento e biodisponibilidade de moléculas importantes. Por exemplo, aminoácidos como arginina e leucina podem desencadear o recrutamento lisossomal de mTORC1. Uma vez no lisossoma, o mTOR pode ser ativado por Rheb, uma pequena GTPase residente no lisossoma, em seu estado ligado ao GTP. A atividade de Rheb GTPase é estimulada (e, portanto, a capacidade de ativar mTOR diminuída) pelo complexo TSC a montante, que é inibido pela sinalização de IGF. Assim, a porta AND consiste na localização adequada por suficiência de aminoácidos e ativação por fatores de crescimento. Uma vez que o mTOR foi adequadamente localizado e ativado, ele pode fosforilar alvos a jusante, como p70S6K, 4EBP e ULK1, que são importantes para regular o equilíbrio anabólico / catabólico de proteínas.
O exercício físico ativa a síntese de proteínas por meio da fosforilação (ativação) de p70S6K em uma via que é dependente de mTOR, especificamente mTORC1 . Isso foi demonstrado pelo uso de um inibidor de mTOR, rapamicina, para bloquear um aumento na massa muscular, apesar dos aumentos na carga (por exemplo, exercícios). Foi demonstrado que o exercício aumenta os níveis de IGF-1 no músculo, induzindo assim a via de sinalização IGF-1 / PI3K / Akt / p70S6K e, portanto, aumentando a síntese de proteína é necessário para construir o músculo .
Significado clínico
A inibição da proteína S6K1, ou a falta dela, retarda a produção de células adiposas (gordura) ao interromper e retardar o "estágio de comprometimento" inicial de sua formação. O estudo pode ter implicações para o tratamento da obesidade.
A amplificação da região do DNA que codifica esse gene e a superexpressão dessa quinase são observadas em algumas linhas de células de câncer de mama .
Outra via para a qual P70 propôs envolvimento é no alongamento e crescimento muscular. P70 é fosforilado por alongamento passivo no músculo sóleo . Esta pode ser uma das muitas proteínas quinases envolvidas na construção muscular.
Em seu estado inativo, S6K1 é ligado a eIF3 e se desprende após fosforilação por mTOR / Raptor . O S6K1 gratuito é então capaz de fosforilar vários de seus alvos, incluindo eIF4B .
Interações
Foi demonstrado que a cinase 1 P70-S6 interage com:
