Doença de Niemann-Pick - Niemann–Pick disease

Doença de Niemann-Pick
Pronúncia
Especialidade Genética Médica

A doença de Niemann-Pick é um grupo de doenças metabólicas hereditárias graves , nas quais a esfingomielina se acumula nos lisossomos das células (os lisossomos normalmente degradam o material que sai das células).

Esses distúrbios envolvem o metabolismo disfuncional dos esfingolipídeos , que são gorduras encontradas nas membranas celulares (portanto, é um tipo de esfingolipidose , que está incluída na família maior das doenças de armazenamento lisossomal) .

sinais e sintomas

Os sintomas estão relacionados aos órgãos nos quais a esfingomielina se acumula. O aumento do fígado e do baço ( hepatoesplenomegalia ) pode causar redução do apetite, distensão abdominal e dor. O aumento do baço ( esplenomegalia ) também pode causar níveis baixos de plaquetas no sangue ( trombocitopenia ).

O acúmulo de esfingomielina no sistema nervoso central (incluindo o cerebelo ) resulta em marcha instável ( ataxia ), fala arrastada ( disartria ) e dificuldade de engolir ( disfagia ). A disfunção dos gânglios da base causa postura anormal dos membros, tronco e face ( distonia ). A doença do tronco cerebral superior resulta em comprometimento dos movimentos oculares rápidos voluntários (paralisia supranuclear do olhar). A doença mais disseminada envolvendo o córtex cerebral e estruturas subcorticais causa perda gradual das habilidades intelectuais, causando demência e convulsões .

Os ossos também podem ser afetados, com a doença causando cavidades da medula óssea aumentadas, osso cortical diluído ou uma distorção do osso do quadril chamada coxa vara . Distúrbios relacionados ao sono também ocorrem com a doença, como inversão do sono, sonolência durante o dia e vigília à noite. A cataplexia gelástica , a perda repentina do tônus ​​muscular quando o paciente afetado ri, também é observada.

Causas

A doença de Niemann-Pick tem um padrão de herança autossômico recessivo.

Mutações no gene SMPD1 causam doenças de Niemann-Pick dos tipos A e B. Elas produzem uma deficiência na atividade da enzima lisossomal esfingomielinase ácida , que decompõe a esfingomielina lipídica .

Mutações em NPC1 ou NPC2 causam a doença de Niemann-Pick, tipo C (NPC), que afeta uma proteína usada para transportar lipídios.

O tipo D foi originalmente separado do tipo C para delinear um grupo de pacientes com distúrbios idênticos que compartilhavam uma ancestralidade comum da Nova Escócia . Os pacientes neste grupo são conhecidos por compartilhar uma mutação específica no gene NPC1 , então NPC é usado para ambos os grupos. Antes dos defeitos moleculares serem descritos, os termos "Niemann-Pick tipo I" e "Niemann-Pick tipo II" foram propostos para separar as formas de esfingomielina alta e baixa da doença no início dos anos 1980.

A doença de Niemann-Pick é herdada em um padrão autossômico recessivo , o que significa que ambas as cópias, ou ambos os alelos do gene, devem ser defeituosos para causar a doença. "Defeituoso" significa que foram alterados de uma forma que prejudica sua função. Na maioria das vezes, os pais de uma criança com transtorno autossômico recessivo são portadores: eles têm uma cópia do gene alterado, mas não são afetados porque a outra cópia produz a enzima. Se ambos os pais forem portadores, cada gravidez tem 25% de chance de gerar um filho afetado. O aconselhamento genético e os testes genéticos são recomendados para famílias que podem ser portadoras da doença.

Fisiopatologia

Niemann-Pick celular no baço

As doenças de Niemann-Pick são um subgrupo de distúrbios de armazenamento de lipídios chamados esfingolipidoses, nas quais quantidades prejudiciais de substâncias gordurosas, ou lipídios , se acumulam no baço , fígado , pulmões , medula óssea e cérebro .

Na variante infantil clássica do tipo A, uma mutação missense causa deficiência completa de esfingomielinase . A esfingomielina é um componente da membrana celular, incluindo a membrana organelar, de modo que a deficiência da enzima bloqueia a degradação dos lipídios, resultando no acúmulo de esfingomielina nos lisossomos na linhagem fagócito macrófago-monócito. As células afetadas aumentam de tamanho, às vezes até 90 μm de diâmetro, secundariamente à distensão dos lisossomas com esfingomielina e colesterol. A histologia mostra macrófagos carregados de lipídios na medula e "histiócitos azul-marinho" na patologia. Vários pequenos vacúolos de tamanho relativamente uniforme são criados, dando ao citoplasma uma aparência espumosa.

Diagnóstico

Para os tipos A e B, os níveis de esfingomilinase podem ser medidos a partir de uma amostra de sangue. Para diagnosticar o tipo C, uma amostra de pele pode ajudar a determinar se o transportador é afetado por meio do teste de filipina, que detecta o acúmulo de colesterol não esterificado por meio de coloração fluorescente.

Classificação

Existem quatro tipos de doença de Niemann-Pick em duas categorias. Os pacientes com deficiência de ASM são classificados em tipo A e B. Os pacientes do tipo A apresentam hepatoesplenomegalia na infância e comprometimento profundo do sistema nervoso central e são incapazes de sobreviver além dos dois anos de idade. Os pacientes do tipo B também apresentam hepatoesplenomegalia e alterações patológicas nos pulmões, mas geralmente sem o envolvimento do sistema nervoso central. Alguns podem desenvolver complicações significativas com risco de vida, incluindo insuficiência hepática, hemorragia, dependência de oxigênio, infecções pulmonares e ruptura esplênica. Alguns desenvolvem doença arterial coronariana ou valvopatia. Em um estudo longitudinal de história natural, quase 20% dos pacientes morreram. Para aqueles classificados no tipo C, eles podem ter hepatoesplenomegalia leve, mas seu sistema nervoso central é profundamente afetado.

  • Doença de Niemann-Pick tipo A: infantil clássico
  • Doença de Niemann-Pick tipo B: visceral
  • Doença de Niemann-Pick, tipo C : subaguda / juvenil, inclui os tipos C1 (95% do tipo C) e C2. O tipo C é a forma mais comum da doença. O tipo C2 é uma forma rara da doença.

Acredita-se agora que a doença de Niemann-Pick tipo D (ou forma da Nova Escócia) seja a mesma condição da doença de Niemann-Pick tipo C. Duas formas mal caracterizadas da doença de Niemann-Pick também foram descritas como tipos E e F.

Tratamento

Nenhum tratamento específico é conhecido para o tipo A, mas os sintomas são tratados.

Em pacientes adultos com tipo B, os médicos tentam manter os níveis de colesterol baixos. Se as estatinas forem usadas, elas monitoram a função hepática. Se o baço estiver aumentado e os níveis de plaquetas baixos, episódios agudos de sangramento podem exigir transfusões de hemoderivados. Se apresentarem sintomas de doença pulmonar intersticial, podem precisar de oxigênio.

Curiosamente, o transplante de órgãos foi tentado com sucesso limitado. As perspectivas futuras incluem reposição enzimática e terapia genética. O transplante de medula óssea foi tentado para o tipo B.

Em janeiro de 2009, a Actelion anunciou que o medicamento miglustat (Zavesca) havia sido aprovado na União Europeia para o tratamento de manifestações neurológicas progressivas em pacientes adultos e pacientes pediátricos com NPC. O medicamento está disponível para pacientes nos Estados Unidos em caráter experimental. Em março de 2010, o FDA solicitou informações pré-clínicas e clínicas adicionais sobre o Zavesca da Actelion antes de tomar uma decisão final sobre a aprovação do medicamento nos Estados Unidos para NPC.

Prognóstico

Altamente variável, a doença neurovisceral infantil de Niemann Pick (ASMD Tipo A) é geralmente fatal antes dos 3 anos de idade. Na ASMD Tipo B, a mortalidade antes da idade adulta é comum. Mas muitos pacientes vivem até a idade adulta e podem atingir uma expectativa de vida normal. Os diagnósticos foram feitos na 7ª década de vida. O tipo C é um distúrbio totalmente diferente, que também tem um prognóstico altamente variável.

Incidência

A incidência entre os judeus Ashkenazi é estimada em cerca de um em 40.000 para o tipo A da doença de Niemann-Pick. A incidência de doenças de Niemann-Pick tipos A e B em todas as outras populações é estimada em um em 250.000. A incidência da doença de Niemann-Pick tipo C é estimada em um em 150.000.

História

Albert Niemann publicou a primeira descrição do que hoje é conhecido como doença de Niemann-Pick, tipo A, em 1914. Ludwig Pick descreveu a patologia da doença em uma série de artigos na década de 1930.

Em 1961, a classificação da doença de Niemann-Pick nos tipos A, B e C foi introduzida, e também continha um tipo D, denominado "tipo da Nova Escócia". Estudos genéticos mostraram que o tipo D é causado pelo mesmo gene do tipo C1, e a designação de tipo D não é mais usada.

Pesquisar

A pesquisa está em andamento para entender melhor a doença e os tratamentos para ela.

Patologia

A perda de mielina no sistema nervoso central é considerada o principal fator patogênico. A pesquisa usa modelos animais que carregam a mutação subjacente para a doença de Niemann-Pick, por exemplo, uma mutação no gene NPC1 vista na doença de Niemann-Pick tipo C. Neste modelo, a expressão do fator regulador do gene da mielina (MRF) mostrou estar significativamente diminuída. MRF é um fator de transcrição de importância crítica no desenvolvimento e manutenção das bainhas de mielina . Uma perturbação da maturação dos oligodendrócitos e do processo de mielinização pode, portanto, ser um mecanismo subjacente dos déficits neurológicos.

Curiosamente, em 2011, células fibroblásticas derivadas de pacientes com doença de Niemann-Pick tipo C1 mostraram-se resistentes ao vírus Ebola por causa de mutações na proteína NPC1, que é necessária para o escape viral do compartimento vesicular.

Outros estudos descobriram pequenas moléculas que inibem o receptor e podem ser uma estratégia terapêutica potencial.

Tratamentos sob investigação

Uso experimental de arimoclomol

Em 2014, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) concedeu a designação de medicamento órfão ao arimoclomol para o tratamento de Niemann-Pick tipo C. Em 2015, a Food & Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos seguiu esse procedimento . A dosagem em um controlado por placebo II / III fase de ensaios clínicos para investigar o tratamento de Niemann-Pick do tipo C (para pacientes com ambos os tipos C1 e C2), utilizando arimoclomol começou em 2016.

Uso experimental de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina

Pesquisadores da Universidade do Arizona propuseram pela primeira vez o uso de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrinas (HPBCD) para o tratamento de Niemann Pick Tipo C1 em 2001. Os pesquisadores observaram que os HPBCDs, com níveis variáveis ​​de substituição de 2-hidroxipropil, tiveram efeitos retardadores sintomas neurológicos e na diminuição do armazenamento de colesterol no fígado em um modelo de camundongo Niemann Pick. Mais tarde, pesquisadores da University of Texas Southwestern Medical Center descobriram que quando camundongos Niemann-Pick tipo C foram injetados com 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPbCD) quando tinham 7 dias de idade, eles mostraram melhora acentuada na função hepática, muito menos neurodegeneração e, finalmente, eles viveram mais vidas do que os ratos que não receberam este tratamento. Esses resultados sugerem que o HPbCD reverte agudamente o defeito de armazenamento visto no NPC.

Em abril de 2011, os Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos (NIH), em colaboração com o Programa de Doenças Raras e Negligenciadas (TRND), anunciaram que estão desenvolvendo um ensaio clínico usando HPbCD para pacientes Niemann-Pick tipo C. O ensaio clínico está em fase de planejamento, ainda não aprovado pelo FDA.

Em 26 de abril de 2013, a Agência Europeia de Medicamentos concedeu à International Niemann-Pick Disease Alliance (INPDA), no Reino Unido, designação órfã para HPbCD para o tratamento da doença de Niemann-Pick, tipo C.

Terapia de genes

A terapia genética está sendo usada clinicamente para tratar doenças genéticas, incluindo hemofilia e atrofia muscular espinhal . Foi usado pré-clinicamente, em um modelo de camundongo de Niemann-Pick tipo C, usando um vetor viral derivado de vírus adeno-associado, que prolonga a vida útil após a injeção nos ventrículos laterais do cérebro neonatal. Em um estudo de prova de conceito separado, um vetor semelhante, mas com um capsídeo modificado , foi injetado por via intravenosa em camundongos Niemann-Pick tipo C por volta das quatro semanas de idade; isso resultou em uma vida útil prolongada e melhor ganho de peso. A terapia gênica também foi usada pré-clinicamente em um modelo de camundongo de Niemann-Pick tipo A. A injeção na Cisterna magna com 7 semanas de idade evitou o comprometimento motor e de memória e a morte de células neuronais .

Veja também

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas