Neuroligin - Neuroligin

Neurolign e neurexin "aperto de mão"
Neuroligin
Neuroligin4.png
Estrutura terciária da Neuroligina 4.
Identificadores
Símbolo Neuroligin
InterPro IPR000460
Membranome 72
neuroligina 1
Identificadores
Símbolo NLGN1
Gene NCBI 22871
HGNC 14291
OMIM 600568
RefSeq NP_055747
UniProt Q8N2Q7
Outros dados
Locus Chr. 3 q26.31
neuroligina 2
Identificadores
Símbolo NLGN2
Gene NCBI 57555
HGNC 14290
OMIM 606479
RefSeq NP_065846
UniProt Q8NFZ4
Outros dados
Locus Chr. 17 p13.1
neuroligina 3
Identificadores
Símbolo NLGN3
Gene NCBI 54413
HGNC 14289
OMIM 300336
RefSeq NP_001160132
UniProt Q9NZ94
Outros dados
Locus Chr. X q13.1
neuroligina 4X
Identificadores
Símbolo NLGN4X
Gene NCBI 57502
HGNC 14287
OMIM 300427
RefSeq NP_065793
UniProt Q8N0W4
Outros dados
Locus Chr. X p22,32-22,31

A neuroligina ( NLGN ), uma proteína de membrana do tipo I , é uma proteína de adesão celular na membrana pós - sináptica que medeia a formação e manutenção de sinapses entre os neurônios . As neuroliginas atuam como ligantes para as β-Neurexinas , que são proteínas de adesão celular localizadas na fase pré-sináptica. A neuroligina e a β-neurexina "apertam-se as mãos", resultando na conexão entre dois neurônios e na produção de uma sinapse. As neuroliginas também afetam as propriedades das redes neurais, especificando funções sinápticas, e medeiam a sinalização recrutando e estabilizando os principais componentes sinápticos. As neuroliginas interagem com outras proteínas pós-sinápticas para localizar receptores e canais de neurotransmissores na densidade pós-sináptica conforme a célula amadurece. Além disso, as neuroliginas são expressas em tecidos periféricos humanos e verificou-se que desempenham um papel na angiogênese . Em humanos, as alterações nos genes que codificam as neuroliginas estão implicadas no autismo e em outros distúrbios cognitivos .

Estrutura

As neuroliginas ligam-se com a ajuda de Ca 2+ aos domínios LNS da α-neurexina (laminina, neurexina e unidades de dobramento do tipo globulina de ligação ao hormônio sexual) e ao domínio LNS da β-neurexina que então estabelece um código de reconhecimento trans-sináptico heterofílico. Por meio da observação da estrutura cristalina da neuroligina-1, foi determinado que a neuroligina-1 forma um dímero de proteína quando dois monômeros beta de neurexina-1 se ligam às duas superfícies opostas da neuroligina-1. Isso forma um heterotetrâmero, que contém uma interface para a ligação de Ca 2+ . A interação de neuroligina e neurexina para formar um heterotetrâmero é monitorada por sítios de splicing alternativos localizados perto da interface de ligação para Ca 2+ na neuroligina-1 e na neurexina-1 beta. Posteriormente, a presença de dímeros de neuroligina nativos foi confirmada em neurônios por meio de detecção bioquímica, que incluiu heterodímeros compostos por diferentes espécies de neuroliginas, aumentando a heterogeneidade potencial de complexos endógenos de núcleos de dímeros de neuroliginas.

O domínio extracelular de NLGN consiste principalmente de uma região que é homóloga às acetilcolinesterases , mas os aminoácidos importantes para a catálise em AChE não são conservados em NLGN, que não possui atividade esterase . Além disso, esta região homóloga de AChE é crucial para o funcionamento adequado do NLGN.

Genética

As neuroliginas foram identificadas em vertebrados e invertebrados, incluindo humanos, roedores, galinhas, Drosophila melanogaster , Caenorhabditis elegans , abelhas e Aplysia . Três genes para a expressão da neuroligina foram encontrados em camundongos e ratos, enquanto os humanos expressam cinco genes. A drosófila expressa quatro genes, as abelhas expressam cinco genes e tanto C. elegans quanto Aplysia expressam um único gene para a neuroligina.

Os genes de neuroligina conhecidos no Homo sapiens incluem NLGN1 , NLGN2 , NLGN3 , NLGN4X e NLGN5 (também conhecido como NLGN4Y). Descobriu-se que cada gene exerce influências únicas na transmissão sináptica.

Expressão

A expressão de neuroliginas pode diferir entre as espécies. A neuroligina 1 é expressa especificamente no SNC nas sinapses excitatórias. Em humanos, a expressão da neuroligina 1 é baixa antes do nascimento e aumenta entre os dias pós-natal 1-8 e permanece alta até a idade adulta. Este aumento pós-natal durante a sinaptogênese ativa corresponde ao aumento da expressão da proteína de densidade pós-sináptica-95 (PSD-95). A neuroligina 2 concentra-se principalmente nas sinapses inibitórias no SNC, mas em camundongos e humanos também pode ser expressa em tecidos como pâncreas, pulmão, endotélio, útero e cólon. A neuroligina 3 é expressa nos neurônios do SNC, assim como em uma variedade de células gliais em camundongos e ratos e no cérebro, coração, músculo esquelético, placenta e pâncreas em humanos. A neuroligina 4X, encontrada apenas em humanos, é expressa no coração, fígado, músculo esquelético, pâncreas e em baixos níveis no cérebro. A neuroligina 5 (ou 4Y), localizada no cromossomo Y, é apenas 19 aminoácidos diferente da neuroligina 4X. O mRNA da neuroligina está presente nas células endoteliais humanas de grandes vasos sanguíneos e nos gânglios da raiz dorsal .

Splicing alternativo

O splicing alternativo , uma modificação que ocorre após a transcrição do mRNA, regula a seletividade de ligação das neuroliginas para α- ou β-neurexinas, bem como a função das sinapses. O splicing alternativo em neuroliginas ocorre no domínio funcional principal, a região homóloga da acetilcolinesterase. Como a neuroligina tem dois locais de splice conservados nesta região, os locais A e B, até quatro isoformas diferentes são possíveis para cada gene da neuroligina. As neurexinas também sofrem splicing alternativo, e certas variantes de splice de neuroliginas e neurexinas são mais seletivas umas para as outras. O emparelhamento específico de variantes de emenda também afeta a função sináptica. Por exemplo, neuroliginas sem a inserção de splice B e β-neurexinas com a inserção S4 promovem a diferenciação de sinapses GABAérgicas inibitórias. Por outro lado, neuroliginas com a inserção B e β-neurexinas sem a inserção S4 promovem a diferenciação de sinapses glutamatérgicas excitatórias. A inserção A pode promover a localização da neuroligina e funcionar em sinapses inibitórias, mas os mecanismos são desconhecidos.

Atividade com neurexin

Neurexin e neuroligin trabalham juntos para reunir e manter os componentes do citoesqueleto necessários para localizar as vesículas sinápticas. Neurexin é necessário para conter os canais de Ca 2+ dependentes de voltagem necessários para a liberação de vesículas, enquanto a neuroligina se liga a neurexina para localizar os receptores de neurotransmissores e proteínas necessários para a especialização pós-sináptica. No local pós-sináptico, as neuroliginas estão ligadas a proteínas especializadas que estimulam receptores e canais de neurotransmissores específicos para ocupar densamente regiões especializadas do terminal pós-sináptico durante a maturação da sinapse. Como todas as sinapses em desenvolvimento contêm neurexinas e neuroliginas, as células em desenvolvimento podem fazer muitas conexões diferentes com outras células.

Formação de sinapses

A neuroligina é suficiente para formar novos terminais pré-sinápticos funcionais in vitro. No entanto, as evidências sugerem que moléculas de adesão adicionais, como o domínio da imunoglobulina e as proteínas da família da caderina, medeiam o contato inicial entre os axônios e os dendritos para uma sinapse. Neurexinas e neuroliginas então reforçam o contato.

Além da seletividade das variantes de emenda, os níveis de neuroliginas, neurexinas e outras proteínas de interação presentes nas membranas pré e pós-sinápticas influenciam a diferenciação e o equilíbrio das sinapses. À medida que as sinapses se formam durante a sinaptogênese , elas se diferenciam em uma de duas categorias: excitatórias ou inibitórias. As sinapses excitatórias aumentam a probabilidade de disparar um potencial de ação no neurônio pós-sináptico e costumam ser glutamatérgicas , ou sinapses nas quais o neurotransmissor glutamato é liberado. As sinapses inibitórias diminuem a probabilidade de disparar um potencial de ação no neurônio pós-sináptico e costumam ser GABAérgicas , em que o neurotransmissor GABA é liberado. Especialmente durante o desenvolvimento inicial, os neurônios devem receber um equilíbrio apropriado de entrada sináptica excitatória vs. inibitória, conhecido como razão E / I. Na verdade, acredita-se que um desequilíbrio na relação E / I esteja envolvido nos transtornos do espectro autista.

A neuroligina 1 localiza-se nas sinapses excitatórias, a neuroligina 2 nas sinapses inibitórias e a neuroligina 3 em ambas. A redução nos níveis de neuroliginas 1, 2 e 3 resulta em uma forte redução da entrada inibitória, mas pouca redução na entrada excitatória. Além disso, as neuroliginas interagem com a PSD-95 , uma proteína intracelular que ancora proteínas sinápticas na densidade pós-sináptica das sinapses excitatórias, e a gefirina , a respectiva proteína de suporte das pós-sinapses inibitórias. Além disso, as neuroliginas 2 e 4 interagem especificamente com a colibistina, uma proteína que regula a localização da gefirina. O nível de PSD-95 parece influenciar o equilíbrio das entradas excitatórias e inibitórias. Um aumento na proporção de PSD-95 para neuroligina resultou em um aumento na proporção E / I, e uma diminuição na proporção PSD-95 / neuroligina teve o efeito oposto. Além disso, a superexpressão de PSD-95 redireciona a neuroligina-2 de sinapses excitatórias para inibitórias, fortalecendo a entrada excitatória e reduzindo a entrada inibitória. Essas interações de neuroligina, neurexina e proteínas de interação, como o PSD-95, apontam para um potencial mecanismo regulador que controla o desenvolvimento e o equilíbrio das sinapses excitatórias e inibitórias, governado por mecanismos de feedback homeostático.

Significado clínico

A disfunção da neuroligina tem sido implicada nos transtornos do espectro do autismo . Diferentes alterações genéticas foram detectadas nos genes da neuroligina em pacientes com TEA, incluindo mutações pontuais , mutações missense e deleções internas . Em estudos feitos em familiares com autismo ligado ao X, mutações específicas de NLGN3 e NLGN4 foram identificadas. Foi demonstrado que essas mutações afetam o funcionamento das neuroliginas e interferem na transmissão sináptica. 19 das 69 proteínas conhecidas com mutação no autismo ligado ao X codificam proteínas pós-sinápticas, incluindo neuroliginas.

Além disso, os anticorpos maternos contra a neuroligina do cromossomo Y NLGN4Y foram implicados no desenvolvimento fetal da homossexualidade masculina.

Mutações NLGN3

Um gene NLGN3 mutado, R451C, foi clonado. Foi demonstrado que o mutante causa tráfego defeituoso de neuroligina e retenção da proteína mutante no retículo endoplasmático. A pequena quantidade de proteína mutante que atingiu a membrana celular demonstrou atividade de ligação diminuída para neurexin-1, consistente com uma perda de função. O gene mutante foi clonado e introduzido em camundongos, resultando em interações sociais prejudicadas, habilidades de aprendizado espacial aprimoradas e transmissão sináptica inibitória aumentada. A exclusão de NLGN3 não produziu esses efeitos, indicando que R451C é uma mutação de ganho de função. Isso apóia a alegação de que o aumento da transmissão sináptica inibitória pode contribuir para os transtornos do espectro do autismo humano.

Mutações NLGN4

Mutações no NLGN4 também foram encontradas em pessoas com autismo ligado ao X. Uma mutação de mudança de quadro 1186T foi encontrada para causar um códon de parada precoce e truncamento prematuro da proteína. Essa mutação resulta na retenção intracelular de proteínas mutantes, possivelmente causando função prejudicada de uma molécula de adesão celular sináptica e modificando a ligação da proteína neuroligina a seus parceiros pré-sinápticos, as neurexinas, interrompendo assim a função sináptica essencial. Outras mutações de NLGN4 encontradas em relação aos transtornos do espectro do autismo incluem uma deleção de 2 bp, 1253delAG, no gene NLGN4, que causa um deslocamento de quadro e um códon de parada prematuro. Outra mutação é uma deleção hemizigótica no gene NLGN4 abrangendo os exons 4, 5 e 6. A deleção de 757 kb foi prevista para resultar em uma proteína significativamente truncada.

Veja também

Referências