Neurogenética - Neurogenetics

Cariograma humano

A neurogenética estuda o papel da genética no desenvolvimento e função do sistema nervoso . Considera as características neurais como fenótipos (ou seja, manifestações, mensuráveis ou não, da constituição genética de um indivíduo), e se baseia principalmente na observação de que o sistema nervoso dos indivíduos, mesmo aqueles pertencentes à mesma espécie , pode não ser idêntico. Como o nome indica, ele extrai aspectos tanto dos estudos da neurociência quanto da genética, focalizando em particular como o código genético que um organismo carrega afeta seus traços expressos . Mutações nesta sequência genética podem ter uma ampla gama de efeitos na qualidade de vida do indivíduo. Doenças neurológicas, comportamento e personalidade são estudados no contexto da neurogenética. O campo da neurogenética surgiu em meados de 1900 com os avanços seguindo de perto os avanços feitos na tecnologia disponível. Atualmente, a neurogenética é o centro de muitas pesquisas que utilizam técnicas de ponta.

História

O campo da neurogenética surgiu de avanços feitos em biologia molecular, genética e um desejo de compreender a ligação entre genes, comportamento, o cérebro e distúrbios e doenças neurológicas. O campo começou a se expandir na década de 1960 com as pesquisas de Seymour Benzer , considerado por alguns o pai da neurogenética.

Seymour Benzer em seu escritório na Caltech em 1974 com um grande modelo de Drosophila

Seu trabalho pioneiro com Drosophila ajudou a elucidar a ligação entre ritmos circadianos e genes, o que levou a novas investigações sobre outros traços de comportamento. Ele também começou a conduzir pesquisas em neurodegeneração em moscas de fruta na tentativa de descobrir maneiras de suprimir doenças neurológicas em humanos. Muitas das técnicas que ele usou e das conclusões que tirou impulsionariam o campo.

A análise inicial baseou-se na interpretação estatística por meio de processos como LOD (logaritmo de probabilidades), pontuações de linhagens e outros métodos de observação, como pares de irmãos afetados, que analisam o fenótipo e a configuração IBD (identidade por descendência). Muitos dos distúrbios estudados no início, incluindo Alzheimer , Huntington e esclerose lateral amiotrófica (ELA), ainda estão no centro de muitas pesquisas até hoje. No final da década de 1980, novos avanços na genética, como a tecnologia do DNA recombinante e a genética reversa, permitiram o uso mais amplo de polimorfismos de DNA para testar a ligação entre DNA e defeitos genéticos. Este processo é referido às vezes como análise de ligação. Na década de 1990, o avanço da tecnologia tornou a análise genética mais viável e disponível. Esta década viu um aumento marcante na identificação do papel específico que os genes desempenham em relação aos distúrbios neurológicos. Avanços foram feitos, mas não limitados a: síndrome do X frágil , Alzheimer, Parkinson , epilepsia e ALS.

Problemas neurológicos

Embora a base genética de doenças e distúrbios simples tenha sido identificada com precisão, a genética por trás de distúrbios neurológicos mais complexos ainda é uma fonte de pesquisas em andamento. Novos desenvolvimentos, como os estudos de associação do genoma (GWAS), trouxeram muitos novos recursos ao nosso alcance. Com esta nova informação, a variabilidade genética dentro da população humana e doenças possivelmente relacionadas podem ser mais facilmente discernidas. As doenças neurodegenerativas são um subconjunto mais comum de distúrbios neurológicos, com exemplos sendo a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson . Atualmente, não existem tratamentos viáveis que realmente revertam a progressão das doenças neurodegenerativas; no entanto, a neurogenética está emergindo como um campo que pode produzir uma conexão causal. A descoberta de ligações poderia então levar a drogas terapêuticas, que poderiam reverter a degeneração cerebral.

Seqüenciamento de genes

Um dos resultados mais notáveis de pesquisas futuras em neurogenética é um maior conhecimento dos loci gênicos que mostram ligação com doenças neurológicas. A tabela abaixo representa uma amostra de localizações de genes específicos identificados para desempenhar um papel em doenças neurológicas selecionadas com base na prevalência nos Estados Unidos .

Gene loci	Doença neurológica
APOE ε4 , PICALM	doença de Alzheimer
DR15 , DQ6	Esclerose múltipla
LRRK2 , PARK2 , PARK7	Mal de Parkinson
HTT	Doença de Huntington

Métodos de pesquisa

Análise estatística

O logaritmo de probabilidades (LOD) é uma técnica estatística usada para estimar a probabilidade de ligação genética entre características. LOD é frequentemente usado em conjunto com pedigrees, mapas da composição genética de uma família, a fim de produzir estimativas mais precisas. Um benefício chave desta técnica é sua capacidade de fornecer resultados confiáveis em amostras grandes e pequenas, o que é uma vantagem marcante na pesquisa de laboratório.

O mapeamento de loci de características quantitativas (QTL) é outro método estatístico usado para determinar as posições cromossômicas de um conjunto de genes responsáveis por uma determinada característica. Ao identificar marcadores genéticos específicos para os genes de interesse em uma cepa consanguínea recombinante , a quantidade de interação entre esses genes e sua relação com o fenótipo observado pode ser determinada por meio de análises estatísticas complexas. Em um laboratório de neurogenética, o fenótipo de um organismo modelo é observado avaliando a morfologia de seu cérebro por meio de fatias finas. O mapeamento de QTL também pode ser realizado em humanos, embora as morfologias do cérebro sejam examinadas usando imagens de ressonância magnética nuclear (MRI) em vez de fatias do cérebro. Os seres humanos representam um desafio maior para a análise de QTL porque a população genética não pode ser controlada tão cuidadosamente quanto a de uma população endogâmica recombinante, o que pode resultar em fontes de erro estatístico.

DNA recombinante

O DNA recombinante é um método importante de pesquisa em muitos campos, incluindo a neurogenética. É usado para fazer alterações no genoma de um organismo, geralmente fazendo com que ele super ou subexpresse um determinado gene de interesse, ou expresse uma forma mutada dele. Os resultados desses experimentos podem fornecer informações sobre o papel desse gene no corpo do organismo e sua importância na sobrevivência e na boa forma. Os hospedeiros são então rastreados com o auxílio de um medicamento tóxico ao qual o marcador selecionável é resistente. O uso de DNA recombinante é um exemplo de genética reversa, onde os pesquisadores criam um genótipo mutante e analisam o fenótipo resultante. Na genética progressiva , um organismo com um fenótipo particular é identificado primeiro e seu genótipo é então analisado.

Pesquisa animal

Drosófila

Peixe-zebra

Organismos modelo são uma ferramenta importante em muitas áreas de pesquisa, incluindo o campo da neurogenética. Ao estudar criaturas com sistemas nervosos mais simples e com genomas menores, os cientistas podem entender melhor seus processos biológicos e aplicá-los a organismos mais complexos, como os humanos. Devido a seus genomas de baixa manutenção e altamente mapeados, camundongos, Drosophila e C. elegans são muito comuns. Peixe - zebra e arganazes da pradaria também se tornaram mais comuns, especialmente nos âmbitos social e comportamental da neurogenética.

Além de examinar como as mutações genéticas afetam a estrutura real do cérebro, os pesquisadores em neurogenética também examinam como essas mutações afetam a cognição e o comportamento. Um método de examinar isso envolve a engenharia proposital de organismos modelo com mutações em certos genes de interesse. Esses animais são, então, classicamente condicionados a realizar certos tipos de tarefas, como puxar uma alavanca para ganhar uma recompensa. A velocidade de seu aprendizado, a retenção do comportamento aprendido e outros fatores são comparados aos resultados de organismos saudáveis para determinar que tipo de efeito - se houver - a mutação teve nesses processos superiores. Os resultados desta pesquisa podem ajudar a identificar genes que podem estar associados a condições que envolvem deficiências cognitivas e de aprendizagem.

Pesquisa humana

Muitos centros de pesquisa procuram voluntários com certas condições ou doenças para participar dos estudos. Organismos modelo, embora importantes, não podem modelar completamente a complexidade do corpo humano, tornando os voluntários uma parte fundamental para o progresso da pesquisa. Juntamente com a coleta de algumas informações básicas sobre o histórico médico e a extensão de seus sintomas, amostras são retiradas dos participantes, incluindo sangue, líquido cefalorraquidiano e / ou tecido muscular. Essas amostras de tecido são então sequenciadas geneticamente e os genomas são adicionados às coleções de banco de dados atuais. O crescimento dessas bases de dados permitirá que os pesquisadores entendam melhor as nuances genéticas dessas condições e aproximem os tratamentos terapêuticos da realidade. As áreas atuais de interesse neste campo têm uma ampla gama, abrangendo desde a manutenção de ritmos circadianos , a progressão de distúrbios neurodegenerativos, a persistência de distúrbios periódicos e os efeitos da decadência mitocondrial no metabolismo.

Neurogenética comportamental

Avanços nas técnicas de biologia molecular e no projeto genômico de toda a espécie tornaram possível mapear o genoma inteiro de um indivíduo. Se os fatores genéticos ou ambientais são os principais responsáveis pela personalidade de um indivíduo, há muito tempo é um tópico de debate. Graças aos avanços no campo da neurogenética, os pesquisadores começaram a abordar essa questão começando a mapear genes e correlacioná-los a diferentes traços de personalidade. Há pouca ou nenhuma evidência para sugerir que a presença de um único gene indica que um indivíduo expressará um estilo de comportamento em detrimento de outro; em vez disso, ter um gene específico pode tornar alguém mais predisposto a exibir esse tipo de comportamento. Está começando a ficar claro que a maioria dos comportamentos influenciados geneticamente se deve aos efeitos de muitas variantes dentro de muitos genes, além de outros fatores reguladores neurológicos, como os níveis de neurotransmissores. Devido ao fato de que muitas características comportamentais foram conservadas entre as espécies por gerações, os pesquisadores são capazes de usar animais como camundongos e ratos, mas também moscas-das-frutas, vermes e peixes-zebra, para tentar determinar genes específicos que se correlacionam com o comportamento e tentar para combiná-los com os genes humanos.

Conservação de genes de espécies cruzadas

Embora seja verdade que a variação entre as espécies possa parecer pronunciada, em sua forma mais básica elas compartilham muitos traços de comportamento semelhantes que são necessários para a sobrevivência. Essas características incluem acasalamento, agressão, forrageamento, comportamento social e padrões de sono. Essa conservação do comportamento entre as espécies levou biólogos a levantar a hipótese de que essas características poderiam ter causas e caminhos genéticos semelhantes, senão iguais. Estudos conduzidos nos genomas de uma infinidade de organismos revelaram que muitos organismos possuem genes homólogos , o que significa que algum material genético foi conservado entre as espécies. Se esses organismos compartilharam um ancestral evolucionário comum, isso pode implicar que aspectos do comportamento podem ser herdados de gerações anteriores, dando suporte às causas genéticas - em oposição às causas ambientais - do comportamento. Variações em personalidades e características comportamentais observadas entre indivíduos da mesma espécie podem ser explicadas por diferentes níveis de expressão desses genes e suas proteínas correspondentes.

Agressão

Também há pesquisas sendo conduzidas sobre como os genes de um indivíduo podem causar níveis variados de agressão e controle da agressão.

Exibições externas de agressão são vistas na maioria dos animais

Em todo o reino animal, vários estilos, tipos e níveis de agressão podem ser observados, levando os cientistas a acreditar que pode haver uma contribuição genética que conservou esse traço comportamental específico. Para algumas espécies, os vários níveis de agressão exibiram, de fato, correlação direta com um nível mais alto de aptidão darwiniana .

Desenvolvimento

Gradiente de Shh e BMP no tubo neural

Muitas pesquisas foram feitas sobre os efeitos dos genes e a formação do cérebro e do sistema nervoso central. Os seguintes links wiki podem ser úteis:

Muitos são os genes e proteínas que contribuem para a formação e desenvolvimento do sistema nervoso central, muitos dos quais podem ser encontrados nas ligações acima mencionadas. De particular importância são aqueles que codificam para BMPs , inibidores de BMP e SHH . Quando expressas durante o desenvolvimento inicial, as BMPs são responsáveis pela diferenciação das células epidérmicas do ectoderma ventral . Inibidores de BMPs, como NOG e CHRD , promovem a diferenciação de células ectodermas em tecido neural prospectivo no lado dorsal. Se qualquer um desses genes for indevidamente regulado, a formação e a diferenciação adequadas não ocorrerão. O BMP também desempenha um papel muito importante na padronização que ocorre após a formação do tubo neural . Devido à resposta gradativa que as células do tubo neural têm à sinalização de BMP e Shh, essas vias estão em competição para determinar o destino das células pré-neurais. O BMP promove a diferenciação dorsal de células pré-neurais em neurônios sensoriais e o Shh promove a diferenciação ventral em neurônios motores . Existem muitos outros genes que ajudam a determinar o destino neural e o desenvolvimento adequado, incluindo RELN , SOX9 , WNT , genes codificadores Notch e Delta , HOX e vários genes codificadores de caderina, como CDH1 e CDH2 .

Algumas pesquisas recentes mostraram que o nível de expressão gênica muda drasticamente no cérebro em diferentes períodos do ciclo de vida. Por exemplo, durante o desenvolvimento pré-natal, a quantidade de mRNA no cérebro (um indicador da expressão do gene) é excepcionalmente alta e cai para um nível significativamente mais baixo não muito depois do nascimento. O único outro ponto do ciclo de vida durante o qual a expressão é tão elevada é durante o período de meia-idade, entre 50-70 anos de idade. Embora o aumento da expressão durante o período pré-natal possa ser explicado pelo rápido crescimento e formação do tecido cerebral, a razão por trás do aumento da expressão na idade avançada permanece um tópico de pesquisa contínua.

Pesquisa atual

A neurogenética é um campo que está se expandindo e crescendo rapidamente. As áreas de pesquisa atuais são muito diversas em seus enfoques. Uma área lida com processos moleculares e a função de certas proteínas, muitas vezes em conjunto com a sinalização celular e liberação de neurotransmissores, desenvolvimento e reparo celular ou plasticidade neuronal. As áreas de pesquisa comportamentais e cognitivas continuam a se expandir em um esforço para identificar fatores genéticos contribuintes. Como resultado da expansão do campo da neurogenética, surgiu uma melhor compreensão de distúrbios neurológicos e fenótipos específicos, com correlação direta com mutações genéticas . Com distúrbios graves, como epilepsia , malformações cerebrais ou retardo mental, um único gene ou condição causal foi identificado em 60% das vezes; entretanto, quanto mais branda a deficiência intelectual, menor a chance de uma causa genética específica ter sido identificada. O autismo, por exemplo, está ligado apenas a um gene específico mutado em cerca de 15–20% das vezes, enquanto as formas mais leves de deficiência mental são contabilizadas geneticamente menos de 5% das vezes. A pesquisa em neurogenética produziu alguns resultados promissores, no entanto, em que mutações em loci de genes específicos foram associadas a fenótipos prejudiciais e seus distúrbios resultantes. Por exemplo, uma mutação frameshift ou uma mutação missense na localização do gene DCX causa um defeito de migração neuronal também conhecido como lissencefalia . Outro exemplo é o gene ROBO3, onde uma mutação altera o comprimento do axônio impactando negativamente as conexões neuronais. A paralisia do olhar horizontal com escoliose progressiva (HGPPS) acompanha uma mutação aqui. Esses são apenas alguns exemplos do que a pesquisa atual no campo da neurogenética alcançou.

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