Biogênese mitocondrial - Mitochondrial biogenesis

A biogênese mitocondrial é o processo pelo qual as células aumentam o número mitocondrial . Foi descrito pela primeira vez por John Holloszy na década de 1960, quando foi descoberto que o treinamento de resistência física induzia maiores níveis de conteúdo mitocondrial, levando a uma maior captação de glicose pelos músculos. A biogênese mitocondrial é ativada por vários sinais diferentes durante períodos de estresse celular ou em resposta a estímulos ambientais, como o exercício aeróbio .

Fundo

A capacidade de uma mitocôndria se auto-replicar está enraizada em sua história evolutiva. É comumente pensado que as mitocôndrias descendem de células que formaram relações endossimbióticas com α-protobactérias , elas têm seu próprio genoma para replicação. No entanto, evidências recentes sugerem que as mitocôndrias podem ter evoluído sem simbiose. A mitocôndria é um regulador chave da atividade metabólica da célula e também é uma organela importante na produção e degradação de radicais livres. Postula-se que um maior número de cópias mitocondriais (ou maior massa mitocondrial) é protetor para a célula.

As mitocôndrias são produzidas a partir da transcrição e tradução de genes tanto no genoma nuclear quanto no genoma mitocondrial . A maioria das proteínas mitocondriais vem do genoma nuclear, enquanto o genoma mitocondrial codifica partes da cadeia de transporte de elétrons junto com rRNA e tRNA mitocondrial . A biogênese mitocondrial aumenta as enzimas metabólicas para a glicólise, fosforilação oxidativa e, finalmente, uma maior capacidade metabólica mitocondrial. No entanto, dependendo dos substratos de energia disponíveis e do estado REDOX da célula, a célula pode aumentar ou diminuir o número e o tamanho das mitocôndrias. Criticamente, os números mitocondriais e a morfologia variam de acordo com o tipo de célula e a demanda específica do contexto, em que o equilíbrio entre a fusão / fissão mitocondrial regula a distribuição, morfologia e função mitocondrial.

Importação de proteína

As proteínas mitocondriais codificadas do genoma nuclear precisam ser direcionadas e transportadas de forma adequada para a mitocôndria.

Como a maioria das proteínas mitocondriais vem do genoma nuclear, as proteínas precisam ser devidamente direcionadas e transportadas para a mitocôndria para desempenhar suas funções. Primeiro, o mRNA é traduzido no citosol da célula. As proteínas precursoras desdobradas resultantes serão então capazes de atingir seus respectivos compartimentos mitocondriais. As proteínas precursoras serão transportadas para uma das quatro áreas da mitocôndria, que incluem a membrana externa, a membrana interna, o espaço intermembranar e a matriz. Todas as proteínas entrarão na mitocôndria por uma translocase na membrana mitocondrial externa (TOM). Algumas proteínas terão um sinal de direcionamento N-terminal, e essas proteínas serão detectadas e transportadas para a matriz, onde serão clivadas e dobradas. Outras proteínas podem ter informações de direcionamento em suas sequências e não incluirão um sinal N-terminal. Durante as últimas duas décadas, os pesquisadores descobriram mais de trinta proteínas que participam da importação de proteínas mitocondriais. Conforme os pesquisadores aprendem mais sobre essas proteínas e como elas atingem os respectivos compartimentos mitocondriais que as utilizam, torna-se evidente que há uma infinidade de processos que trabalham juntos na célula para permitir a biogênese mitocondrial.

Fusão e fissão

As mitocôndrias são altamente versáteis e podem mudar sua forma por meio de eventos de fissão e fusão. Definitivamente, a fissão é o evento de uma única entidade se separando, enquanto a fusão é o evento de duas ou mais entidades se juntando para formar um todo. Os processos de fissão e fusão se opõem e permitem que a rede mitocondrial se remodelando constantemente. Se um estímulo induz uma mudança no equilíbrio de fissão e fusão em uma célula, ele pode alterar significativamente a rede mitocondrial. Por exemplo, um aumento na fissão mitocondrial criaria muitas mitocôndrias fragmentadas, que se mostraram úteis para eliminar mitocôndrias danificadas e para criar mitocôndrias menores para transporte eficiente para áreas que demandam energia. Portanto, o equilíbrio entre esses mecanismos permite que uma célula tenha a organização adequada de sua rede mitocondrial durante a biogênese e pode ter um papel importante na adaptação muscular ao estresse fisiológico.

Os processos de fusão e fissão permitem a reorganização mitocondrial.

Em mamíferos, a fusão e a fissão mitocondrial são ambas controladas por GTPases da família das dinaminas. O processo de fissão mitocondrial é dirigido por Drp1 , um membro da família da dinamina citosólica. Esta proteína forma uma espiral em torno das mitocôndrias e se contrai para separar as membranas externa e interna da organela. Por outro lado, o processo de fusão é dirigido por diferentes proteínas de dinamina ancoradas na membrana em diferentes níveis da mitocôndria. A fusão ao nível da membrana mitocondrial externa é mediada por Mfn1 e Mfn2 (mitofusinas 1 e 2), e a fusão ao nível da membrana mitocondrial interna é mediada por Opa1 . Vários estudos de pesquisa observaram aumentos correlacionados entre a capacidade respiratória mitocondrial com a expressão dos genes Mfn1, Mnf2 e Drp1 após exercícios de endurance. Portanto, é sustentado que a reorganização da rede mitocondrial nas células musculares desempenha um papel importante na resposta ao exercício.

Regulamento

PGC-1α , um membro da família de coativadores transcricionais do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PGC) , é o regulador mestre da biogênese mitocondrial. É conhecido por coativar o fator respiratório nuclear 2 (NRF2 / GABPA) e, juntamente com o NRF-2, coativar o fator respiratório nuclear 1 ( NRF1 ). Os NRFs, por sua vez, ativam o fator de transcrição mitocondrial A (tfam) , que é diretamente responsável pela transcrição de proteínas mitocondriais codificadas por núcleo. Isso inclui proteínas mitocondriais estruturais, bem como aquelas envolvidas na transcrição, tradução e reparo do mtDNA . A PGC-1β, uma proteína estruturalmente semelhante à PGC-1α , também está envolvida na regulação da biogênese mitocondrial, mas difere por não aumentar em resposta ao exercício. Embora tenha havido aumentos significativos nas mitocôndrias encontradas em tecidos onde PGC-1α é superexpresso, como o cofator interage com esses fatores de transcrição chave, camundongos knockout com PGC-1α interrompido ainda são viáveis ​​e mostram abundância mitocondrial normal. Assim, PGC-1α não é necessário para o desenvolvimento normal de mitocôndrias em camundongos, mas quando colocados sob estresse fisiológico, esses camundongos exibem tolerância diminuída em comparação com camundongos com níveis normais de PGC-1α. Da mesma forma, em camundongos knockout com PGC-1β interrompido, os camundongos mostraram níveis principalmente normais de função mitocondrial com diminuição da capacidade de se adaptar ao estresse fisiológico. No entanto, um experimento de nocaute duplo de PGC-1α / β criou camundongos que morreram principalmente em 24 horas por defeitos na maturação mitocondrial do tecido cardíaco. Esses achados sugerem que, enquanto PGC-1α e PGC-1β não estabelecem apenas a capacidade de uma célula de realizar biogênese mitocondrial, juntos eles são capazes de se complementar para uma maturação mitocondrial ideal e função durante períodos de estresse fisiológico.

A quinase ativada por AMP (AMPK) também regula a biogênese mitocondrial por fosforilação e ativação de PGC-1α ao detectar uma deficiência de energia no músculo. Em camundongos com relações ATP / AMP reduzidas que ocorreriam durante o exercício, foi demonstrado que a depleção de energia se correlaciona com a ativação de AMPK. A ativação da AMPK continuou a ativar PGC-1α e NRFs nesses camundongos, e a biogênese mitocondrial foi estimulada.

Envelhecimento

Foi demonstrado que a capacidade de biogênese mitocondrial diminui com a idade, e essa função mitocondrial diminuída tem sido associada a diabetes e doenças cardiovasculares. O envelhecimento e a doença podem induzir alterações nos níveis de expressão de proteínas envolvidas nos mecanismos de fissão e fusão das mitocôndrias, criando mitocôndrias disfuncionais. Uma hipótese para os resultados prejudiciais do envelhecimento está associada à perda de telômeros , os segmentos finais dos cromossomos que protegem a informação genética da degradação. A perda de telômeros também foi associada à diminuição da função mitocondrial. A deficiência da transcriptase reversa da telomerase (TERT) , uma enzima que desempenha um papel na preservação dos telômeros, foi correlacionada com o p53 ativado, uma proteína que suprime a PGC-1α. Portanto, a perda de telômeros e TERT que vem com o envelhecimento tem sido associada à biogênese mitocondrial prejudicada. A expressão de AMPK também diminuiu com a idade, o que também pode contribuir para suprimir a biogênese mitocondrial.

Referências

Leitura adicional