Metotrexato - Methotrexate

Metotrexato
Metotrexato esquelético.svg
Metotrexato ball-and-stick model.png
Dados clínicos
Pronúncia / ˌ m ɛ θ do ə t r ɛ k ˌ s t , ˌ m i -, - θ - / ( escutar )Sobre este som
Nomes comerciais Trexall, Rheumatrex, Otrexup, outros
Outros nomes MTX, ametopterina
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a682019
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração
Por via oral , intravenosa (IV), intramuscular (IM), injeção subcutânea (SC), intratecal
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade 60% com doses mais baixas, menos com doses mais altas.
Ligação proteica 35-50% (droga original), 91-93% (7-hidroximetotrexato)
Metabolismo Hepático e intracelular
Meia-vida de eliminação 3–10 horas (doses mais baixas), 8–15 horas (doses mais altas)
Excreção Urina (80-100%), fezes (pequenas quantidades)
Identificadores
  • Ácido ( 2S ) -2 - [(4 - {[(2,4-diaminopteridin-6-il) metil] (metil) amino} benzoil) amino] pentanodioico
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Ligante PDB
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.000.376 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 20 H 22 N 8 O 5
Massa molar 454,447  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = C ([C @ H] (CCC (O) = O) NC (C1 = CC = C (N (CC2 = CN = C (N = C (N) N = C3N) C3 = N2) C) C = C1) = O) O
  • InChI = 1S / C20H22N8O5 / c1-28 (9-11-8-23-17-15 (24-11) 16 (21) 26-20 (22) 27-17) 12-4-2-10 (3- 5-12) 18 (31) 25-13 (19 (32) 33) 6-7-14 (29) 30 / h2-5,8,13H, 6-7,9H2,1H3, (H, 25,31 ) (H, 29,30) (H, 32,33) (H4,21,22,23,26,27) / t13- / m0 / s1 VerificaY
  • Chave: FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N VerificaY
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Metotrexato ( MTX ), anteriormente conhecido como ametopterina , é um agente quimioterápico e supressor do sistema imunológico . É usado para tratar câncer , doenças autoimunes e gravidez ectópica e para abortos medicamentosos . Os tipos de câncer para os quais é usado incluem câncer de mama , leucemia , câncer de pulmão , linfoma , doença trofoblástica gestacional e osteossarcoma . Os tipos de doenças autoimunes para as quais é usado incluem psoríase , artrite reumatóide e doença de Crohn . Pode ser administrado por via oral ou por injeção.

Os efeitos colaterais comuns incluem náusea, sensação de cansaço, febre, aumento do risco de infecção, contagem baixa de glóbulos brancos e lesão da pele dentro da boca . Outros efeitos colaterais podem incluir doença hepática , doença pulmonar , linfoma e erupções cutâneas graves. Pessoas em tratamento de longo prazo devem ser verificadas regularmente quanto a efeitos colaterais. Não é seguro durante a amamentação . Em pessoas com problemas renais , podem ser necessárias doses mais baixas. Ele age bloqueando o uso de ácido fólico pelo corpo .

O metotrexato foi feito pela primeira vez em 1947 e inicialmente foi usado para tratar o câncer, pois era menos tóxico do que os tratamentos atuais. Em 1956, proporcionou as primeiras curas de um câncer metastático. Ele está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde , os medicamentos mais seguros e eficazes necessários em um sistema de saúde . O metotrexato está disponível como medicamento genérico . Em 2018, era o 123º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 5  milhões de prescrições.

Usos médicos

Quimioterapia

O metotrexato foi originalmente desenvolvido e continua a ser usado para quimioterapia , sozinho ou em combinação com outros agentes. É eficaz para o tratamento de vários tipos de câncer, incluindo mama, cabeça e pescoço, leucemia, linfoma, pulmão, osteossarcoma, bexiga e neoplasias trofoblásticas .

Doenças autoimunes

É usado como tratamento modificador de doenças para algumas doenças autoimunes, incluindo artrite reumatóide, dermatomiosite juvenil , psoríase , artrite psoriática , lúpus , sarcoidose , doença de Crohn , eczema e muitas formas de vasculite . Embora originalmente projetado como uma droga de quimioterapia (em altas doses), em baixas doses o metotrexato é uma droga geralmente segura e bem tolerada no tratamento de certas doenças autoimunes. Devido à sua eficácia, o metotrexato em baixas doses é a terapia de primeira linha para o tratamento da artrite reumatóide. Doses semanais são benéficas para a terapia de duração de 12 a 52 semanas, embora as taxas de descontinuação sejam tão altas quanto 16% devido aos efeitos adversos. Embora o metotrexato para doenças autoimunes seja administrado em doses mais baixas do que para o câncer, efeitos colaterais como queda de cabelo, náuseas, dores de cabeça e pigmentação da pele ainda são comuns. O uso de baixas doses de metotrexato junto com AINEs , como aspirina, ou analgésicos como o paracetamol, é relativamente seguro em pessoas em tratamento para artrite reumatóide, se o monitoramento adequado for feito.

Nem todas as pessoas com artrite reumatóide respondem favoravelmente ao tratamento com metotrexato, mas vários estudos e revisões mostraram que a maioria das pessoas que receberam metotrexato por até um ano teve menos dor, funcionou melhor, teve menos articulações inchadas e doloridas e teve menos atividade da doença em geral conforme relatado por eles próprios e seus médicos. Os raios X também mostraram que o progresso da doença diminuiu ou parou em muitas pessoas que receberam metotrexato, com a progressão sendo completamente interrompida em cerca de 30% das pessoas que receberam o medicamento. Descobriu-se que os indivíduos com artrite reumatóide tratados com metotrexato apresentam menor risco de eventos cardiovasculares, como infartos do miocárdio (ataques cardíacos) e derrames .

Os resultados de uma revisão sistemática que explora a eficácia comparativa dos tratamentos da artrite reumatóide inicial podem ser melhorados com a terapia combinada do fator de necrose tumoral (TNF) ou produtos biológicos não TNF com metotrexato sozinho.

Da mesma forma, um estudo de 2016 descobriu que o uso de metotrexato, em combinação com agentes anti-TNF , demonstrou ser eficaz para o tratamento da colite ulcerosa .

O metotrexato também tem sido usado para esclerose múltipla e é usado ocasionalmente no lúpus eritematoso sistêmico , com evidências provisórias para apoiar esse uso.

Durante a gravidez

O metotrexato é um abortivo e é comumente usado para interromper a gravidez durante os estágios iniciais, geralmente em combinação com o misoprostol . Também é usado para tratar a gravidez ectópica , desde que a trompa de Falópio não tenha rompido. Metotrexato com dilatação e curetagem é usado para tratar a gravidez molar .

Administração

O metotrexato pode ser administrado por via oral ou por injeção ( intramuscular , intravenosa , subcutânea ou intratecal ). As doses são geralmente tomadas semanalmente, não diariamente, para limitar a toxicidade. Recomenda-se o monitoramento de rotina do hemograma completo , testes de função hepática e creatinina . Medições de creatinina são recomendadas pelo menos a cada dois meses.

Efeitos adversos

Os efeitos adversos mais comuns incluem: hepatotoxicidade (lesão hepática), estomatite ulcerativa , leucopenia e, portanto, predisposição à infecção, náusea, dor abdominal, fadiga, febre, tontura, pneumonite aguda , raramente fibrose pulmonar e insuficiência renal . O metotrexato é teratogênico e, portanto, não é recomendado para o futuro pai tomá-lo antes ou para a mãe fazê-lo antes ou durante a gravidez ( gravidez categoria X ) e por um período após o nascimento.

Foram notificadas reações do sistema nervoso central ao metotrexato, especialmente quando administrado por via intratecal (diretamente no líquido cefalorraquidiano ), que incluem mielopatias e leucoencefalopatias . Apresenta uma variedade de efeitos colaterais cutâneos, principalmente quando administrado em altas doses.

Outro possível efeito adverso pouco compreendido, mas sério, do metotrexato é o dano neurológico e a perda de memória. A neurotoxicidade pode resultar do fármaco atravessar a barreira hematoencefálica e danificar neurônios no córtex cerebral. Pessoas com câncer que recebem a medicação costumam apelidar esses efeitos de " quimio-cérebro " ou "quimioterapia".

Interações medicamentosas

As penicilinas podem diminuir a eliminação de metotrexato, portanto, aumentam o risco de toxicidade. Embora possam ser usados ​​juntos, recomenda-se um maior monitoramento. Os aminoglicosídeos , neomicina e paromomicina , foram encontrados para reduzir a absorção gastrointestinal (GI) de metotrexato. A probenecida inibe a excreção do metotrexato, o que aumenta o risco de toxicidade do metotrexato. Da mesma forma, retinóides e trimetoprim são conhecidos por interagir com o metotrexato para produzir hepatotoxicidade e hematotoxicidade aditivas, respectivamente. Outros imunossupressores, como ciclosporinas, podem potencializar os efeitos hematológicos do metotrexato, podendo levar à toxicidade. Os AINEs também mostraram interagir fatalmente com o metotrexato em vários relatos de casos. O óxido nitroso potencializando a toxicidade hematológica do metotrexato também foi documentado. Verificou-se que os inibidores da bomba de prótons , como omeprazol e o anticonvulsivante valproato , aumentam as concentrações plasmáticas de metotrexato, assim como os agentes nefrotóxicos, como a cisplatina , o fármaco GI colestiramina e dantroleno .

Mecanismo de ação

As estruturas químicas do ácido fólico e do metotrexato destacando as diferenças entre essas duas substâncias (amidação da pirimidona e metilação da amina secundária)
A coenzima ácido fólico (parte superior) e o medicamento anticâncer metotrexato (parte inferior) são muito semelhantes em estrutura. Como resultado, o metotrexato é um inibidor competitivo de muitas enzimas que usam folatos.
Metotrexato (verde) complexado no sítio ativo de DHFR (azul)

O metotrexato é um antimetabólito do tipo antifolato . Acredita-se que afete o câncer e a artrite reumatóide por duas vias diferentes. Para o câncer, o metotrexato inibe competitivamente a dihidrofolato redutase (DHFR), uma enzima que participa da síntese do tetrahidrofolato . A afinidade do metotrexato para DHFR é cerca de 1000 vezes a do folato. DHFR catalisa a conversão de dihidrofolato no tetrahidrofolato ativo . O ácido fólico é necessário para a de novo a síntese do nucleósido de timidina , necessário para a síntese de ADN . Além disso, o folato é essencial para a biossíntese de bases de purina e pirimidina , portanto a síntese será inibida. O metotrexato, portanto, inibe a síntese de DNA , RNA , timidilatos e proteínas .

Para o tratamento da artrite reumatóide, a inibição de DHFR não é considerada o mecanismo principal, mas vários mecanismos parecem estar envolvidos, incluindo a inibição de enzimas envolvidas no metabolismo da purina , levando ao acúmulo de adenosina ; inibição da ativação de células T e supressão da expressão de moléculas de adesão intercelular por células T; regulação negativa seletiva de células B ; aumentando a sensibilidade de CD95 de células T ativadas; e inibição da atividade da metiltransferase, levando à desativação da atividade enzimática relevante para a função do sistema imunológico. Outro mecanismo do MTX é a inibição da ligação da interleucina 1-beta ao seu receptor de superfície celular.

História

A imagem mostra o frasco aberto do medicamento metotrexato - um dos primeiros medicamentos quimioterápicos usados ​​no início dos anos 1950

Em 1947, uma equipe de pesquisadores liderada por Sidney Farber mostrou que a aminopterina , um análogo químico do ácido fólico desenvolvido por Yellapragada Subbarao de Lederle, poderia induzir a remissão em crianças com leucemia linfoblástica aguda . O desenvolvimento de análogos do ácido fólico foi estimulado pela descoberta de que a administração de ácido fólico piorava a leucemia e que uma dieta deficiente em ácido fólico poderia, ao contrário, produzir melhora; o mecanismo de ação por trás desses efeitos ainda era desconhecido na época. Outros análogos do ácido fólico estavam em desenvolvimento e, em 1950, o metotrexato (então conhecido como ametopterina) estava sendo proposto como um tratamento para a leucemia. Estudos em animais publicados em 1956 mostraram que o índice terapêutico do metotrexato era melhor do que o da aminopterina, e o uso clínico da aminopterina foi, portanto, abandonado em favor do metotrexato.

Em 1951, Jane C. Wright demonstrou o uso do metotrexato em tumores sólidos , apresentando remissão no câncer de mama. O grupo de Wright foi o primeiro a demonstrar o uso da droga em tumores sólidos, em oposição às leucemias, que são um câncer da medula . Min Chiu Li e seus colaboradores demonstraram remissão completa em mulheres com coriocarcinoma e corioadenoma em 1956 e em 1960 Wright et al. produziu remissões em micose fungóide .

Pesquisar

Em 2018, uma versão fotoativada de metotrexato ( fototrexato ) foi desenvolvida e proposta para ser útil na quimioterapia alvo-específica localizada de psoríase e câncer.

Referências

links externos