mTOR - mTOR

MTOR
Protein FRAP1 PDB 1aue.png
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido MTOR , FRAP, FRAP1, FRAP2, RAFT1, RAPT1, SKS, alvo mecanístico da rapamicina, alvo mecanístico da rapamicina quinase
IDs externos OMIM : 601231 MGI : 1928394 HomoloGene : 3637 GeneCards : MTOR
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez
Conjunto
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_004958
NM_001386500
NM_001386501

NM_020009

RefSeq (proteína)

NP_004949

NP_064393

Localização (UCSC) Chr 1: 11,11 - 11,26 Mb Chr 4: 148,45 - 148,56 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
Ver / Editar Humano Ver / Editar Mouse

O alvo da rapamicina em mamíferos ( mTOR ), também referido como o alvo mecanístico da rapamicina , e às vezes chamado de proteína 1 associada à rapamicina de ligação a FK506 12 (FRAP1), é uma quinase que em humanos é codificada pelo gene MTOR . mTOR é um membro da família de quinase de proteína quinases relacionada a fosfatidilinositol 3-quinase .

O mTOR se liga a outras proteínas e serve como um componente central de dois complexos proteicos distintos , o complexo mTOR 1 e o complexo mTOR 2 , que regulam diferentes processos celulares. Em particular, como um componente central de ambos os complexos, o mTOR funciona como uma proteína quinase serina / treonina que regula o crescimento celular , proliferação celular , motilidade celular, sobrevivência celular, síntese protéica , autofagia e transcrição . Como um componente central do mTORC2, o mTOR também funciona como uma proteína quinase tirosina que promove a ativação dos receptores de insulina e receptores do fator de crescimento semelhante à insulina 1 . mTORC2 também tem sido implicado no controle e manutenção do citoesqueleto de actina .

Descoberta

Rapa Nui (Ilha de Páscoa - Chile)

O estudo da TOR teve origem na década de 1960 com uma expedição à Ilha de Páscoa (conhecida pelos habitantes da ilha como Rapa Nui ), com o objetivo de identificar produtos naturais de plantas e solos com possível potencial terapêutico. Em 1972, Suren Sehgal identificou uma pequena molécula, de uma bactéria do solo Streptomyces hygroscopicus , que ele purificou e inicialmente relatou possuir potente atividade antifúngica. Ele a denominou apropriadamente de rapamicina, observando sua fonte e atividade originais (Sehgal et al., 1975). No entanto, os primeiros testes revelaram que a rapamicina também tinha uma potente atividade imunossupressora e anticancerígena citostática. A rapamicina não recebeu inicialmente um interesse significativo da indústria farmacêutica até a década de 1980, quando a Wyeth-Ayerst apoiou os esforços de Sehgal para investigar o efeito da rapamicina no sistema imunológico. Isso acabou levando à aprovação do FDA como imunossupressor após o transplante de rim. No entanto, antes de sua aprovação pelo FDA, como a rapamicina funcionava permanecia completamente desconhecido. A história da descoberta e das primeiras pesquisas sobre a rapamicina foi contada no episódio "The Dirty Drug and the Ice Cream Tub" no podcast Radiolab .

História subsequente

A descoberta de TOR e mTOR resultou de estudos independentes do produto natural rapamicina por Joseph Heitman , Rao Movva e Michael N. Hall , e por Stuart L. Schreiber , David M. Sabatini e Robert T. Abraham. Em 1993, George Livi e Michael N. Hall clonaram independentemente genes que mediam a toxicidade da rapamicina em fungos, conhecidos como genes TOR / DRR. No entanto, o alvo molecular do complexo FKBP12-rapamicina em mamíferos não era conhecido. Em 1994, Stuart L. Schreiber , David M. Sabatini e Robert T. Abraham descobriram independentemente uma proteína que interage diretamente com a FKBP12-rapamicina, que se tornou conhecida como mTOR devido à sua homologia com os genes TOR / DRR da levedura.

A rapamicina interrompe a atividade fúngica na fase G1 do ciclo celular. Nos mamíferos, ele suprime o sistema imunitário por bloqueio da fase G1 para a transição de fase S em T-linfócitos . Assim, é usado como imunossupressor após o transplante de órgãos. O interesse pela rapamicina foi renovado após a descoberta do produto natural imunossupressor FK506 estruturalmente relacionado, em 1987. Em 1989-90, o FK506 e a rapamicina foram determinados para inibir o receptor de células T (TCR) e as vias de sinalização do receptor de IL-2 , respectivamente. Os dois produtos naturais foram usados ​​para descobrir as proteínas de ligação a FK506 e rapamicina, incluindo FKBP12, e para fornecer evidências de que FKBP12-FK506 e FKBP12-rapamicina podem atuar por meio de mecanismos de ganho de função que visam funções celulares distintas. Essas investigações incluíram estudos importantes de Francis Dumont e Nolan Sigal da Merck, contribuindo para mostrar que o FK506 e a rapamicina se comportam como antagonistas recíprocos. Esses estudos implicaram FKBP12 como um possível alvo da rapamicina, mas sugeriram que o complexo pode interagir com outro elemento da cascata mecanística.

Em 1991, a calcineurina foi identificada como o alvo do FKBP12-FK506. O da FKBP12-rapamicina permaneceu misterioso até que estudos genéticos e moleculares em leveduras estabeleceram FKBP12 como o alvo da rapamicina e implicaram TOR1 e TOR2 como alvos da FKBP12-rapamicina em 1991 e 1993, seguido por estudos em 1994 quando vários grupos, trabalhando independentemente , descobriu a mTOR quinase como seu alvo direto em tecidos de mamíferos. A análise de sequência de mTOR revelou ser o ortólogo direto de proteínas codificadas pelo alvo de levedura dos genes da rapamicina 1 e 2 (TOR1 e TOR2 ), que Joseph Heitman, Rao Movva e Michael N. Hall identificaram em agosto de 1991 e maio de 1993 Independentemente, George Livi e colegas relataram posteriormente os mesmos genes, que eles chamaram de resistência dominante à rapamicina 1 e 2 (DRR1 e DRR2) , em estudos publicados em outubro de 1993.

A proteína, agora chamada mTOR, foi originalmente denominada FRAP por Stuart L. Schreiber e RAFT1 por David M. Sabatini; O FRAP1 foi usado como seu símbolo genético oficial em humanos. Por causa desses nomes diferentes, mTOR, que havia sido usado pela primeira vez por Robert T. Abraham, foi cada vez mais adotado pela comunidade de cientistas que trabalham na via mTOR para se referir à proteína e em homenagem à descoberta original da proteína TOR na levedura que foi denominado TOR, o alvo da rapamicina, por Joe Heitman, Rao Movva e Mike Hall. TOR foi originalmente descoberto no Biozentrum and Sandoz Pharmaceuticals em 1991 em Basel, Suíça, e o nome TOR é uma homenagem a esta descoberta, já que TOR significa porta ou portão em alemão, e a cidade de Basel já foi cercada por um muro pontuado com portões para a cidade, incluindo o icônico Spalentor . "mTOR" inicialmente significava "alvo da rapamicina em mamíferos", mas o significado do "m" foi posteriormente alterado para "mecanístico". Da mesma forma, com as descobertas subsequentes, o peixe-zebra TOR foi denominado zTOR, o Arabidopsis thaliana TOR foi denominado AtTOR, e o Drosophila TOR foi denominado dTOR. Em 2009, o nome do gene FRAP1 foi oficialmente alterado pelo HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC) para mTOR, que significa alvo mecanístico da rapamicina.

A descoberta de TOR e a subsequente identificação de mTOR abriu a porta para o estudo molecular e fisiológico do que agora é chamado de via mTOR e teve um efeito catalítico no crescimento do campo da biologia química, onde pequenas moléculas são usadas como sondas de biologia.

Função

mTOR integra a entrada de vias a montante , incluindo insulina , fatores de crescimento (como IGF-1 e IGF-2 ) e aminoácidos . O mTOR também detecta os níveis de nutrientes, oxigênio e energia celulares. A via mTOR é um regulador central do metabolismo e fisiologia dos mamíferos, com papéis importantes na função dos tecidos, incluindo fígado, músculo, tecido adiposo branco e marrom e o cérebro, e é desregulada em doenças humanas, como diabetes , obesidade , depressão , e certos tipos de câncer . A rapamicina inibe o mTOR ao se associar ao seu receptor intracelular FKBP12 . O complexo FKBP12 - rapamicina liga-se diretamente ao domínio de ligação FKBP12-Rapamicina (FRB) do mTOR, inibindo sua atividade.

Complexos

Componentes esquemáticos dos complexos mTOR, mTORC1 (esquerda) e mTORC2 (direita). FKBP12 , o alvo biológico ao qual a rapamicina se liga, é uma proteína componente não obrigatória de mTORC1.

mTOR é a subunidade catalítica de dois complexos estruturalmente distintos: mTORC1 e mTORC2. Os dois complexos localizam-se em diferentes compartimentos subcelulares, afetando assim sua ativação e função. Após a ativação por Rheb, o mTORC1 localiza -se no complexo Ragulator-Rag na superfície do lisossoma, onde então se torna ativo na presença de aminoácidos suficientes.

mTORC1

O Complexo mTOR 1 (mTORC1) é composto por mTOR, proteína associada à regulamentação de mTOR ( Raptor ), letal para mamíferos com proteína SEC13 8 ( mLST8 ) e os componentes não essenciais PRAS40 e DEPTOR . Este complexo funciona como um sensor de nutrientes / energia / redox e controla a síntese de proteínas. A atividade de mTORC1 é regulada pela rapamicina , insulina, fatores de crescimento, ácido fosfatídico , certos aminoácidos e seus derivados (por exemplo, L- leucina e ácido β-hidroxi β-metilbutírico ), estímulos mecânicos e estresse oxidativo .

mTORC2

O Complexo mTOR 2 (mTORC2) é composto de MTOR, companheiro insensível à rapamicina de MTOR ( RICTOR ), MLST8 e proteína 1 de interação da proteína quinase ativada pelo estresse de mamíferos ( mSIN1 ). Foi demonstrado que o mTORC2 funciona como um importante regulador do citoesqueleto de actina por meio da estimulação das fibras de estresse F- actina , paxilina , RhoA , Rac1 , Cdc42 e proteína quinase C α ( PKCα ). O mTORC2 também fosforila a serina / treonina proteína quinase Akt / PKB no resíduo de serina Ser473, afetando assim o metabolismo e a sobrevivência. A fosforilação do resíduo de serina de Akt Ser473 por mTORC2 estimula a fosforilação de Akt no resíduo de treonina Thr308 por PDK1 e leva à ativação completa de Akt. Além disso, mTORC2 exibe atividade de proteína tirosina quinase e fosforila o receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R) e o receptor de insulina (InsR) nos resíduos de tirosina Tyr1131 / 1136 e Tyr1146 / 1151, respectivamente, levando à ativação completa de IGF -IR e InsR.

Inibição pela rapamicina

A rapamicina inibe mTORC1, e isso parece fornecer a maioria dos efeitos benéficos da droga (incluindo extensão do tempo de vida em estudos com animais). A rapamicina tem um efeito mais complexo sobre o mTORC2, inibindo-o apenas em certos tipos de células sob exposição prolongada. A interrupção do mTORC2 produz sintomas semelhantes aos dos diabéticos de tolerância à glicose diminuída e insensibilidade à insulina.

Experimentos de deleção de genes

A via de sinalização mTORC2 é menos definida do que a via de sinalização mTORC1. As funções dos componentes dos complexos mTORC foram estudadas usando knockdowns e knockouts e foram encontrados para produzir os seguintes fenótipos:

  • NIP7 : Knockdown reduziu a atividade de mTORC2 que é indicada pela diminuição da fosforilação de substratos de mTORC2.
  • RICTOR : A superexpressão leva à metástase e o knockdown inibe a fosforilação de PKC induzida por fator de crescimento. A deleção constitutiva de Rictor em camundongos leva à letalidade embrionária, enquanto a deleção específica do tecido leva a uma variedade de fenótipos; um fenótipo comum de deleção de Rictor no fígado, tecido adiposo branco e células beta pancreáticas é a intolerância sistêmica à glicose e a resistência à insulina em um ou mais tecidos. A expressão diminuída de Rictor em camundongos diminui o tempo de vida dos machos, mas não das fêmeas.
  • mTOR: A inibição de mTORC1 e mTORC2 por PP242 [2- (4-Amino-1-isopropil-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-3-il) -1H-indol-5-ol] leva à autofagia ou apoptose ; a inibição de mTORC2 sozinho por PP242 impede a fosforilação do local Ser-473 em AKT e interrompe as células na fase G1 do ciclo celular . A redução genética da expressão de mTOR em camundongos aumenta significativamente a expectativa de vida.
  • PDK1 : Knockout é letal; alelo hipomórfico resulta em menor volume de órgão e tamanho de organismo, mas ativação de AKT normal.
  • AKT : Camundongos knockout experimentam apoptose espontânea ( AKT1 ), diabetes grave ( AKT2 ), cérebros pequenos ( AKT3 ) e deficiência de crescimento (AKT1 / AKT2). Camundongos heterozigotos para AKT1 têm vida útil aumentada.
  • TOR1, o ortólogo de S. cerevisiae de mTORC1, é um regulador do metabolismo do carbono e do nitrogênio; As cepas TOR1 KO regulam a resposta ao nitrogênio, bem como a disponibilidade de carbono, indicando que é um transdutor nutricional chave na levedura.

Significado clínico

Envelhecimento

via de sinalização mTOR. [1]

A diminuição da actividade de TOR foi encontrado para aumentar a expectativa de vida em S. cerevisiae , C. elegans , e de D. melanogaster . O inibidor de mTOR rapamicina foi confirmado para aumentar a expectativa de vida em camundongos.

É hipotetizado que alguns regimes dietéticos, como restrição calórica e restrição de metionina , causam prolongamento do tempo de vida ao diminuir a atividade do mTOR. Alguns estudos sugeriram que a sinalização de mTOR pode aumentar durante o envelhecimento, pelo menos em tecidos específicos como o tecido adiposo, e a rapamicina pode atuar em parte bloqueando esse aumento. Uma teoria alternativa é que a sinalização mTOR é um exemplo de pleiotropia antagônica e, embora a sinalização mTOR alta seja boa durante o início da vida, ela é mantida em um nível inadequadamente alto na velhice. A restrição calórica e a restrição de metionina podem atuar em parte limitando os níveis de aminoácidos essenciais, incluindo leucina e metionina, que são ativadores potentes de mTOR. A administração de leucina no cérebro do rato demonstrou diminuir a ingestão de alimentos e o peso corporal por meio da ativação da via mTOR no hipotálamo.

De acordo com a teoria do envelhecimento dos radicais livres , as espécies reativas de oxigênio causam danos às proteínas mitocondriais e diminuem a produção de ATP. Posteriormente, via AMPK sensível ao ATP , a via do mTOR é inibida e a síntese de proteínas que consomem ATP é regulada para baixo, uma vez que o mTORC1 inicia uma cascata de fosforilação ativando o ribossomo . Conseqüentemente, a proporção de proteínas danificadas é aumentada. Além disso, a interrupção de mTORC1 inibe diretamente a respiração mitocondrial . Esses feedbacks positivos no processo de envelhecimento são neutralizados por mecanismos de proteção: A diminuição da atividade de mTOR (entre outros fatores) regula positivamente a remoção de componentes celulares disfuncionais por meio da autofagia .

mTOR é um iniciador chave do fenótipo secretor associado à senescência (SASP). A interleucina 1 alfa (IL1A) é encontrada na superfície das células senescentes, onde contribui para a produção de fatores SASP devido a um ciclo de feedback positivo com NF-κB. A tradução de mRNA para IL1A é altamente dependente da atividade de mTOR. A atividade do mTOR aumenta os níveis de IL1A, mediados por MAPKAPK2 . A inibição de ZFP36L1 por mTOR impede que esta proteína degrada transcritos de vários componentes de fatores SASP.

Câncer

A superativação da sinalização mTOR contribui significativamente para o início e desenvolvimento de tumores e a atividade mTOR foi desregulada em muitos tipos de câncer, incluindo mama, próstata, pulmão, melanoma, bexiga, cérebro e carcinomas renais. As razões para a ativação constitutiva são várias. Entre as mais comuns estão as mutações no gene supressor de tumor PTEN . A PTEN fosfatase afeta negativamente a sinalização de mTOR por meio da interferência com o efeito de PI3K , um efetor a montante de mTOR. Além disso, a atividade de mTOR é desregulada em muitos cânceres como resultado do aumento da atividade de PI3K ou Akt . Da mesma forma, a superexpressão dos efetores mTOR a jusante 4E-BP1 , S6K e eIF4E leva a um prognóstico ruim para o câncer. Além disso, mutações nas proteínas TSC que inibem a atividade de mTOR podem levar a uma condição denominada complexo de esclerose tuberosa , que se apresenta como lesões benignas e aumenta o risco de carcinoma de células renais .

O aumento da atividade de mTOR foi mostrado para impulsionar a progressão do ciclo celular e aumentar a proliferação celular, principalmente graças ao seu efeito na síntese de proteínas. Além disso, o mTOR ativo suporta o crescimento do tumor também indiretamente, inibindo a autofagia . Funções mTOR ativadas constitutivamente no fornecimento de células de carcinoma com oxigênio e nutrientes, aumentando a tradução de HIF1A e apoiando a angiogênese . O mTOR também auxilia em outra adaptação metabólica de células cancerosas para suportar sua taxa de crescimento aumentada - ativação do metabolismo glicolítico . Akt2 , um substrato de mTOR, especificamente de mTORC2 , regula positivamente a expressão da enzima glicolítica PKM2 , contribuindo assim para o efeito Warburg .

Doenças do sistema nervoso central / função cerebral

Autismo

mTOR está implicado na falha de um mecanismo de 'poda' das sinapses excitatórias nos transtornos do espectro do autismo .

doença de Alzheimer

A sinalização mTOR se cruza com a patologia da doença de Alzheimer (DA) em vários aspectos, sugerindo seu papel potencial como contribuinte para a progressão da doença. Em geral, os resultados demonstram hiperatividade de sinalização de mTOR em cérebros com DA. Por exemplo, estudos post mortem de cérebro humano com DA revelam desregulação em PTEN, Akt, S6K e mTOR. A sinalização de mTOR parece estar intimamente relacionada à presença de proteínas beta-amilóides solúveis (Aβ) e tau, que se agregam e formam duas marcas da doença, placas Aβ e emaranhados neurofibrilares, respectivamente. Estudos in vitro demonstraram que Aβ é um ativador da via PI3K / AKT , que por sua vez ativa mTOR. Além disso, a aplicação de Aβ às células N2K aumenta a expressão de p70S6K, um alvo a jusante de mTOR conhecido por ter maior expressão em neurônios que eventualmente desenvolvem emaranhados neurofibrilares. As células de ovário de hamster chinês transfectadas com a mutação familiar 7PA2 AD também exibem atividade mTOR aumentada em comparação com os controles, e a hiperatividade é bloqueada usando um inibidor de gama-secretase. Esses estudos in vitro sugerem que o aumento das concentrações de Aβ aumenta a sinalização de mTOR; no entanto, acredita-se que as concentrações de Aβ citotóxicas significativamente grandes diminuam a sinalização de mTOR.

Consistente com os dados observados in vitro, a atividade de mTOR e o p70S6K ativado mostraram estar significativamente aumentados no córtex e no hipocampo de modelos animais de DA em comparação com os controles. A remoção farmacológica ou genética do Aβ em modelos animais de DA elimina a interrupção da atividade normal do mTOR, apontando para o envolvimento direto do Aβ na sinalização do mTOR. Além disso, ao injetar oligômeros Aβ no hipocampo de camundongos normais, a hiperatividade de mTOR é observada. Os prejuízos cognitivos característicos da DA parecem ser mediados pela fosforilação do PRAS-40, que se desprende e permite a hiperatividade do mTOR quando ele é fosforilado; a inibição da fosforilação de PRAS-40 evita a hiperatividade de mTOR induzida por Aβ. Diante desses achados, a via de sinalização mTOR parece ser um mecanismo de toxicidade induzida por Aβ na DA.

A hiperfosforilação das proteínas tau em emaranhados neurofibrilares é uma marca registrada da DA. Foi demonstrado que a ativação de p70S6K promove a formação de emaranhados, bem como a hiperatividade de mTOR através do aumento da fosforilação e redução da desfosforilação. Também foi proposto que o mTOR contribui para a patologia da tau, aumentando a tradução da tau e de outras proteínas.

A plasticidade sináptica é um contribuidor chave para o aprendizado e a memória, dois processos que são gravemente prejudicados em pacientes com DA. O controle translacional, ou manutenção da homeostase proteica, tem se mostrado essencial para a plasticidade neural e é regulado por mTOR. Tanto a superprodução quanto a subprodução de proteínas por meio da atividade de mTOR parecem contribuir para o aprendizado e a memória prejudicados. Além disso, dado que os déficits resultantes da hiperatividade de mTOR podem ser aliviados por meio do tratamento com rapamicina, é possível que o mTOR desempenhe um papel importante em afetar o funcionamento cognitivo por meio da plasticidade sináptica. Evidências adicionais para a atividade de mTOR na neurodegeneração vêm de descobertas recentes que demonstram que eIF2α-P, um alvo a montante da via mTOR, medeia a morte celular em doenças de príons por meio da inibição translacional sustentada.

Algumas evidências também apontam para o papel do mTOR na redução da depuração de Aβ. mTOR é um regulador negativo da autofagia; portanto, a hiperatividade na sinalização de mTOR deve reduzir a depuração de Aβ no cérebro com DA. As interrupções na autofagia podem ser uma fonte potencial de patogênese em doenças de dobramento incorreto de proteínas, incluindo DA. Estudos usando modelos de camundongos da doença de Huntington demonstram que o tratamento com rapamicina facilita a eliminação dos agregados de huntingtina. Talvez o mesmo tratamento também possa ser útil para limpar os depósitos de Aβ.

Síntese de proteínas e crescimento celular

A ativação de mTORC1 é necessária para a síntese de proteína muscular miofibrilar e hipertrofia do músculo esquelético em humanos em resposta ao exercício físico e à ingestão de certos aminoácidos ou derivados de aminoácidos. A inativação persistente da sinalização de mTORC1 no músculo esquelético facilita a perda de massa e força muscular durante o desgaste muscular na velhice, caquexia do câncer e atrofia muscular devido à inatividade física . A ativação de mTORC2 parece mediar o crescimento de neuritos em células neuro2a diferenciadas de camundongo . A ativação intermitente de mTOR em neurônios pré-frontais por β-hidroxi β-metilbutirato inibe o declínio cognitivo relacionado à idade associado à poda dendrítica em animais, fenômeno também observado em humanos.

Diagrama de cascata de sinalização
Diagrama das cascatas de sinalização molecular que estão envolvidas na síntese de proteínas musculares miofibrilares e biogênese mitocondrial em resposta ao exercício físico e aminoácidos específicos ou seus derivados (principalmente leucina e HMB ). Muitos aminoácidos derivados de proteínas alimentares promovem a ativação de mTORC1 e aumentam a síntese de proteínas por meio da sinalização por meio de Rag GTPases .
Abreviações e representações:
Gráfico de síntese de proteína muscular vs tempo
O treinamento de resistência estimula a síntese de proteína muscular (MPS) por um período de até 48 horas após o exercício (mostrado pela linha pontilhada). A ingestão de uma refeição rica em proteínas em qualquer ponto durante este período aumentará o aumento induzido pelo exercício na síntese de proteína muscular (mostrado por linhas contínuas).

O dano lisossomal inibe mTOR e induz autofagia

O mTOR C1 ativo está posicionado nos lisossomos . O mTOR é inibido quando a membrana lisossômica é danificada por vários agentes exógenos ou endógenos, como bactérias invasoras , produtos químicos permeantes de membrana produzindo produtos osmoticamente ativos (este tipo de lesão pode ser modelado usando precursores dipeptídeos permeantes de membrana que polimerizam em lisossomas), proteína amilóide agregados (ver seção acima sobre a doença de Alzheimer ) e inclusões citoplasmáticas orgânicas ou inorgânicas, incluindo cristais de urato e sílica cristalina . O processo de inativação de mTOR após lisossoma / endomembrana é mediado pelo complexo proteico denominado GALTOR. No coração do GALTOR está a galectina-8 , um membro da superfamília de ligação de β-galactosídeo de lectinas citosólicas denominadas galectinas , que reconhece o dano à membrana lisossomal ligando-se aos glicanos expostos no lado luminal da endomembrana delimitadora. Seguindo dano membrana, a galectina-8 , que normalmente se associa com mTOR sob condições homeostáticos, não há mais longos interage com mTOR, mas agora, em vez liga-se a SLC38A9 , RRAGA / RRAGB , e LAMTOR1 , inibindo Ragulator (LAMTOR1-5 complexo) de troca de nucleótidos de guanina função -

TOR é um regulador negativo da autofagia em geral, melhor estudado durante a resposta à fome, que é uma resposta metabólica. Durante o dano lisossomal, no entanto, a inibição de mTOR ativa a resposta de autofagia em sua função de controle de qualidade, levando ao processo denominado lisofagia que remove lisossomos danificados. Neste estágio, outra galectina , a galectina-3 , interage com TRIM16 para guiar a autofagia seletiva de lisossomos danificados. TRIM16 reúne ULK1 e componentes principais (Beclin 1 e ATG16L1 ) de outros complexos ( Beclin 1 - VPS34 - ATG14 e ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ) iniciando a autofagia , muitos deles estando sob controle negativo de mTOR diretamente, como o complexo ULK1-ATG13, ou indiretamente, como componentes da classe III PI3K (Beclin 1, ATG14 e VPS34), uma vez que dependem da ativação de fosforilações por ULK1 quando não é inibida por mTOR. Estes autofagia -Condução componentes fisicamente e funcionalmente ligar-se uns com os outros integrando todos os processos necessários para a formação autophagosomal: (i) o ULK1 - ATG13 - FIP200 / RB1CC1 associados complexos com o LC3B / GABARAP máquinas conjugação através de interacções directas entre FIP200 / RB1CC1 e ATG16L1 , (ii) ULK1 - ATG13 - FIP200 / RB1CC1 associados complexos com o beclin 1 - VPS34 - ATG14 via interacções directas entre ATG13 's domínio horma e ATG14 , (iii) ATG16L1 interage com WIPI2 , que se liga a PI3P , o produto enzimático de a classe III PI3K Beclin 1 - VPS34 - ATG14 . Assim, a inativação de mTOR, iniciada através de GALTOR após dano lisossomal, além de uma ativação simultânea via galectina-9 (que também reconhece a violação da membrana lisossomal) de AMPK que fosforila e ativa diretamente componentes-chave ( ULK1 , Beclin 1 ) dos sistemas de autofagia listados acima e inativa ainda mais mTORC1, permite forte indução de autofagia e remoção autofágica de lisossomos danificados.

Além disso, vários tipos de eventos de ubiquitinação paralela e complementam os processos conduzidos pela galectina: Ubiquitinação de TRIM16-ULK1-Beclin-1 estabiliza esses complexos para promover a ativação de autofagia, conforme descrito acima. ATG16L1 tem uma afinidade de ligação intrínseca para ubiquitina ); enquanto a ubiquitinação por uma ubiquitina ligase específica de glicoproteína FBXO27 de várias proteínas de membrana lisossomal glicosiladas expostas a danos, como LAMP1 , LAMP2 , GNS / N-acetilglucosamina-6-sulfatase , TSPAN6 / tetraspanin-6 , PSAP / prosaposina , e TM a proteína transmembranar 192 pode contribuir para a execução da lisofagia por meio de receptores autofágicos, como p62 / SQSTM1 , que é recrutado durante a lisofagia, ou outras funções a serem determinadas.

Esclerodermia

A esclerodermia , também conhecida como esclerose sistêmica , é uma doença autoimune sistêmica crônica caracterizada pelo endurecimento ( esclero ) da pele ( derma ) que atinge órgãos internos em suas formas mais graves. O mTOR desempenha um papel nas doenças fibróticas e na autoimunidade, e o bloqueio da via do mTORC está sendo investigado como um tratamento para a esclerodermia.

Inibidores de mTOR como terapias

Transplantação

Os inibidores de mTOR, por exemplo, rapamicina , já são usados ​​para prevenir a rejeição do transplante .

Doença de armazenamento de glicogênio

Alguns artigos relataram que a rapamicina pode inibir mTORC1 de forma que a fosforilação de GS (glicogênio sintase) pode ser aumentada no músculo esquelético. Esta descoberta representa uma nova abordagem terapêutica potencial para doenças de armazenamento de glicogênio que envolvem o acúmulo de glicogênio no músculo.

Anticâncer

Existem dois inibidores primários de mTOR usados ​​no tratamento de cânceres humanos, temsirolimus e everolimus . Os inibidores de mTOR encontraram uso no tratamento de uma variedade de doenças malignas, incluindo carcinoma de células renais (temsirolimus) e câncer de pâncreas , câncer de mama e carcinoma de células renais (everolimus). O mecanismo completa destes agentes não é claro, mas pensa-se que, ao alterar a função de tumor angiogénese e causando comprometimento da transição G1 / S .

Anti-envelhecimento

Os inibidores de mTOR podem ser úteis para o tratamento / prevenção de várias condições associadas à idade, incluindo doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer e doença de Parkinson . Após um tratamento de curto prazo com os inibidores de mTOR dactolisib e everolimus , em idosos (65 anos ou mais), os indivíduos tratados tiveram um número reduzido de infecções ao longo de um ano.

Vários compostos naturais, incluindo galato de epigalocatequina (EGCG), cafeína , curcumina , berberina , quercetina , resveratrol e pterostilbeno , foram relatados para inibir mTOR quando aplicado a células isoladas em cultura. Até o momento, não existem evidências de alta qualidade de que essas substâncias inibam a sinalização de mTOR ou estendam a vida útil quando ingeridas como suplementos dietéticos por humanos, apesar dos resultados encorajadores em animais como moscas-das-frutas e camundongos. Vários ensaios estão em andamento.

Interações

Foi demonstrado que o alvo mecanístico da rapamicina interage com:

Referências

Leitura adicional

links externos