Catálise de ácido de Lewis - Lewis acid catalysis

A primeira reação de Diels-Alder catalisada por ácido de Lewis

Na catálise ácida de Lewis de reações orgânicas, um ácido de Lewis baseado em metal atua como um aceitador de par de elétrons para aumentar a reatividade de um substrato. Os catalisadores de ácido de Lewis comuns são baseados em metais do grupo principal, como alumínio , boro , silício e estanho , bem como muitos metais de bloco d iniciais ( titânio , zircônio ) e tardios ( ferro , cobre , zinco ). O átomo de metal forma um aduto com um átomo eletronegativo de par solitário no substrato, como oxigênio (ambos sp 2 ou sp 3 ), nitrogênio , enxofre e halogênios . A complexação tem caráter de transferência de carga parcial e torna o doador de par solitário efetivamente mais eletronegativo, ativando o substrato para ataque nucleofílico, clivagem de ligação heterolítica ou cicloadição com 1,3-dienos e 1,3-dipolos.

Muitas reações clássicas envolvendo a formação de ligações carbono-carbono ou carbono-heteroátomo podem ser catalisadas por ácidos de Lewis. Os exemplos incluem a reação de Friedel-Crafts , a reação de aldol e vários processos pericíclicos que ocorrem lentamente à temperatura ambiente, como a reação de Diels-Alder e a reação de eno . Além de acelerar as reações, os catalisadores ácidos de Lewis são capazes de impor regiosseletividade e estereosseletividade em muitos casos.

Os primeiros desenvolvimentos em reagentes de ácido de Lewis focaram em compostos facilmente disponíveis, como TiCl 4 , BF 3 , SnCl 4 e AlCl 3 . Ao longo dos anos, catalisadores versáteis contendo ligantes projetados para aplicações específicas facilitaram a melhoria tanto na reatividade quanto na seletividade das reações catalisadas por ácido de Lewis. Mais recentemente, os catalisadores de ácido de Lewis com ligantes quirais se tornaram uma importante classe de ferramentas para catálise assimétrica .

Os desafios no desenvolvimento da catálise ácida de Lewis incluem o turnover ineficiente do catalisador (causado pela afinidade do catalisador para o produto) e a necessidade frequente de ligação de dois pontos para estereosseletividade, que muitas vezes requer o uso de grupos auxiliares.

Mecanismo

Dois modos comuns de catálise de ácido de Lewis em reações com mecanismos polares

Em reações com mecanismos polares, a catálise de ácido de Lewis frequentemente envolve a ligação do catalisador a heteroátomos básicos de Lewis e a retirada da densidade de elétrons, o que por sua vez facilita a clivagem da ligação heterolítica (no caso da reação de Friedel-Crafts ) ou ativa diretamente o substrato para o ataque nucleofílico ( no caso de reações de adição de carbonila ). A dicotomia pode ter consequências importantes em algumas reações, como no caso das reações de substituição acetal promovidas por ácido de Lewis, onde os mecanismos S N 1 e S N 2 mostrados abaixo podem dar resultados estereoquímicos diferentes. Estudando a proporção do produto em um sistema bicíclico, Dinamarca e colegas mostraram que ambos os mecanismos podem funcionar dependendo da denticidade do ácido de Lewis e da identidade do grupo R '.

(Esquerda) A substituição de acetal promovida por ácido de Lewis pode prosseguir através do mecanismo S N 1 ou S N 2. (À direita) Sistema modelo da Dinamarca para mecanismo de substituição de acetal. Se o mecanismo S N 1 estiver operando para a substituição do acetal, as duas reações mostradas aqui devem prosseguir através do mesmo íon oxocarbênio e dar resultados estereoquímicos semelhantes. Os resultados indicam que o mecanismo varia dependendo do ácido de Lewis e do grupo R.

Em reações de cicloadição de Diels-Alder e 1,3-dipolar , os ácidos de Lewis diminuem a energia LUMO do dienófilo ou dipolarfilo, respectivamente, tornando-o mais reativo em relação ao dieno ou dipolo.

Catálise de ácido de Lewis com substratos contendo carbonil

Entre os tipos de reações que podem ser catalisadas por ácidos de Lewis , aquelas com substratos contendo carbonila têm recebido a maior atenção. A primeira grande descoberta nesta área foi em 1960, quando Yates e Eaton relataram a aceleração significativa da reação de Diels-Alder por AlCl 3 quando o anidrido maleico é o dienófilo.

Os primeiros estudos teóricos que dependiam da análise orbital de fronteira estabeleceram que a catálise ácida de Lewis opera por meio da redução da energia LUMO do dienófilo. Estudos recentes, no entanto, mostraram que esse raciocínio por trás das reações de Diels-Alder catalisadas por ácido de Lewis está incorreto. Verificou-se que os ácidos de Lewis aceleram a reação de Diels-Alder reduzindo a repulsão desestabilizadora estérica de Pauli entre o dieno e o dienófilo em interação e não diminuindo a energia do LUMO do dienófilo e, conseqüentemente, aumentando a interação orbital de demanda de elétrons normal. O ácido de Lewis liga-se ao dienófilo por meio de uma interação doador-aceitador e, por meio desse mecanismo, polariza a densidade orbital ocupada, afastando-se da ligação dupla C = C reativa do dienófilo em direção ao ácido de Lewis. Esta densidade orbital ocupada reduzida na ligação dupla C = C do dienófilo irá, por sua vez, envolver-se em uma interação orbital de concha fechada-concha fechada menos repulsiva com o dieno que entra, reduzindo a repulsão estérica de Pauli desestabilizadora e, portanto, reduz o Diels- Barreira de reação de Alder. Além disso, o catalisador ácido de Lewis também aumenta a assincronicidade da reação de Diels-Alder, tornando assimétrico o orbital π ocupado localizado na ligação dupla C = C do dienófilo. Como resultado, esta assincronicidade aumentada leva a uma redução extra da repulsão Pauli estérica desestabilizadora, bem como a uma pressão decrescente sobre os reagentes para deformar, em outras palavras, ela reduziu a tensão de ativação desestabilizadora (também conhecida como energia de distorção). Este mecanismo catalítico funcional é conhecido como catálise de redução de Pauli , que opera em uma variedade de reações orgânicas.

O raciocínio original por trás das reações de Diels-Alder catalisadas por ácido de Lewis está incorreto, porque além de diminuir a energia do LUMO do dienófilo, o ácido de Lewis também diminui a energia do HOMO do dienófilo e, portanto, aumenta a demanda de elétron inverso da energia orbital LUMO-HOMO Gap = Vão. Assim, de fato, os catalisadores de ácido de Lewis fortalecem a interação orbital de demanda de elétron normal, diminuindo o LUMO do dienófilo, mas, simultaneamente, enfraquecem a interação orbital de demanda de elétron inversa, diminuindo também a energia do HOMO do dienófilo. Esses dois fenômenos neutralizantes se cancelam efetivamente, resultando em interações orbitais quase inalteradas quando comparadas às reações Diels-Alder não catalisadas correspondentes e tornando este não o mecanismo ativo por trás das reações Diels-Alder catalisadas por ácido de Lewis.

Além da aceleração da taxa, as reações catalisadas por ácido de Lewis às vezes exibem estereosseletividade aprimorada, o que estimulou o desenvolvimento de modelos de estereoindução. Os modelos têm suas raízes no conhecimento das estruturas dos complexos de ácido-carbonila de Lewis que, por meio de décadas de pesquisa em cálculos teóricos , espectroscopia de RMN e cristalografia de raios-X , foram firmemente estabelecidos no início dos anos 1990:

  • Complexação σ: O complexo no qual o ácido de Lewis interage com o composto de carbonila por meio de uma ligação σ com o par de oxigênio é termodinamicamente favorecido e cataliticamente relevante. Vários complexos de metais de transição de aldeídos e cetonas foram caracterizados cristalograficamente.
  • Geometria curvada: O ângulo de ligação metal-oxigênio-carbono é menor que 180 °, e o metal é sinônimo para o substituinte menor, a menos que seja influenciado por um grupo quelante no substituinte maior.
  • Uma preferência s-trans para compostos α, β-insaturados.

Adição e adição de conjugado a compostos de carbonil

A reação de aldol de Mukaiyama e a reação de Sakurai referem-se à adição de éteres enol de silil e alilsilanos a compostos carbonílicos, respectivamente. Somente sob catálise ácida de Lewis essas reações ocorrem em condições sinteticamente úteis. Acredita-se que os estados de transição acíclica estejam operando em ambas as reações para adição de 1,2 ou 1,4 e fatores estéricos controlam a estereosseletividade. Isso está em contraste com o estado de transição cíclico Zimmerman-Traxler rígido que foi amplamente aceito para a reação aldólica com enolatos de lítio, boro e titânio . Como consequência, a geometria de ligação dupla no éter sililenol ou alilsilano não se traduz bem na estereoquímica do produto. Um modelo para a adição de 1,2 Sakurai, proposto por Kumada, é apresentado no esquema abaixo; o diastereômero syn é predominante quando o (E) silano é usado, e também ligeiramente favorecido quando o (Z) silano é usado. Uma análise semelhante por Heathcock explica o fato de que, com substratos simples, essencialmente não há diastereosseletividade para a reação aldólica de Mukaiyama intermolecular.

Modelo de estado de transição aberta para a reação Sakurai

O catalisador ácido de Lewis desempenha um papel na estereosseletividade quando o aldeído pode quelar no centro do metal e formar um intermediário cíclico rígido. O resultado estereoquímico é então consistente com a abordagem do nucleófilo anti ao substituinte mais volumoso no anel.

Controle de quelação nas reações de Mukaiyama e Sakurai.

Reação de Diels-Alder

Ácidos de Lewis, como ZnCl 2 , BF 3 , SnCl 4 , AlCl 3 e MeAlCl 2, podem catalisar reações de Diels-Alder de demanda eletrônica normal e inversa . O aumento na taxa é freqüentemente dramático, e a regiosseletividade para produtos semelhantes a orto ou para é freqüentemente melhorada, como mostrado na reação entre o isopreno e o acrilato de metila .

As geometrias do estado de transição da reação de Diels-Alder sob condições térmicas (esquerda) e catalisadas por BF 3 (direita). Os comprimentos das ligações formadoras (em angstroms) são mostrados, indicando um estado de transição mais assíncrono para a reação catalisada.
Regiosseletividade de uma reação de Diels-Alder com e sem catálise de AlCl3

Acredita-se que a reação catalisada de Diels-Alder seja combinada . Um estudo computacional no nível B3LYP / 6-31G (d) mostrou, no entanto, que o estado de transição da reação de Diels-Alder catalisada por BF 3 entre propenal e 1,3-butadieno é mais assíncrona do que a reação térmica - a ligação mais distante do grupo carbonila é formada antes da outra ligação.

Reação de Ene

A reação carbonil-eno é quase sempre catalisada por ácidos de Lewis em aplicações sintéticas. Um mecanismo passo a passo ou amplamente assíncrono foi proposto para a reação catalisada com base em estudos de efeito isotópico cinético . No entanto, os estados de transição cíclicos são frequentemente invocados para interpretar a diastereosseletividade. Em uma revisão seminal no início da década de 1990, Mikami e colegas propuseram um estado de transição tardio semelhante a uma cadeira, que poderia racionalizar muitos resultados estereoquímicos observados, incluindo o papel do volume estérico na diastereosseletividade:

Seletividade da reação de Ene por volume estérico

Mais recentemente, no entanto, o mesmo grupo realizou cálculos de HF / 6-31G * em reações de eno catalisadas por ácido de Lewis de estanho ou alumínio. Citando que gloxylate metil quelatos de estanho de ácidos de Lewis, mas não as de alumínio, eles invocada expressão precoce, envelope do tipo de transição de estado e racionalizar o divergente resultado estereoquímico da reacção entre eno (E) -2-buteno e glioxilato de metilo.

Resultado estereoquímico divergente da reação eno entre (E) -2-buteno e glioxilato de metila.

Aplicação em síntese

As reações de adição de carbonil catalisadas por ácido de Lewis são rotineiramente usadas para formar ligações carbono-carbono na síntese de produtos naturais . As duas primeiras reações mostradas abaixo são de sínteses de (+) - licoflexina e ácido zaragozico C, respectivamente, que são aplicações diretas das reações de Sakurai e Mukaiyama. A terceira reação, a caminho da (+) - fawcettimina, é uma abertura de ciclopropano catalisada por ácido de Lewis que é análoga à reação de Mukaiyama- Michael .

Adição de carbonil catalisada por ácido de Lewis na síntese de produto natural

A reação de Diels-Alder catalisada ou promovida por ácidos de Lewis é um método poderoso e amplamente utilizado na síntese de produtos naturais para atingir a complexidade de andaime em uma única etapa com controle estereoquímico. As duas reações mostradas abaixo são uma reação intramolecular de Diels-Alder para (-) - fusarisetina A e uma reação intermolecular hetero-Diels-Alder para (-) - epibatidina, respectivamente.

Adição de carbonil catalisada por ácido de Lewis na síntese de produto natural

Friedel – Crafts e reações relacionadas

Na alquilação de Friedel-Crafts , um ácido de Lewis - geralmente um sal de haleto de metal simples - promove a clivagem heterolítica de uma ligação carbono-halogênio em um haleto de alquila e gera um carbocátion , que sofre substituição aromática eletrofílica . Embora amplamente útil na síntese, a reação freqüentemente sofre de reações colaterais que surgem do rearranjo de carbocátions , migração de alquil e superalquilação. Da mesma forma, na acilação de Friedel-Crafts , um ácido de Lewis auxilia na geração de um íon acílio a partir de um cloreto ácido (ou ocasionalmente anidrido ácido). Embora o íon acílio seja freqüentemente assumido como o intermediário ativo, há evidências de que o dicação de acílio protonado é o eletrófilo ativo que sofre subsequente substituição aromática eletrofílica.

Variantes importantes da reacção de Friedel-Crafts incluem clorometilação (com formaldeído e HCl), formilação (com HCl e CO ou CN - ), e acilação com um nitrilo como a fonte de acilo. A acilação à base de nitrila é particularmente útil porque permite a orto-acilação direta da anilina sem proteger o grupo amina. Uma combinação de um ácido de Lewis fraco e forte é necessária para que a reação prossiga, através do mecanismo mostrado abaixo. Guiados por esse mecanismo, e equipados com o conhecimento de que os trihaletos de gálio estão entre os ácidos de Lewis mais fortes, os químicos de processo da Merck foram capazes de desenvolver condições altamente eficientes para essa condição em relação a um candidato a medicamento.

Reação de Sugasawa

Catálise ácida de Lewis assimétrica

Ligantes quirais comuns

A catálise assimétrica por ácidos de Lewis depende de catalisadores com ligantes quirais coordenados ao centro do metal. Ao longo dos anos, um pequeno número de scaffolds de ligantes quirais se destacou como tendo propriedades catalíticas "privilegiadas" adequadas para uma ampla gama de aplicações, muitas vezes de mecanismos não relacionados. Esforços de pesquisa atuais em assimétrica catálise ácida Lewis em sua maioria utilizam ou modificam os ligantes em vez de criar novos andaimes de novo . Os andaimes "privilegiados" compartilham algumas características comuns, incluindo estabilidade química e relativa facilidade de elaboração. A maioria dos andaimes são multidentados . A maioria deles também tem alta rigidez de andaime dentro do ligante. Vários deles têm modelos de estéreo-indução razoavelmente maduros disponíveis. Alguns scaffolds "privilegiados", conforme identificados por Jacobsen e Zhou, são apresentados a seguir.

Bisoxazolinas (BOX)

Estrutura genérica dos ligantes BOX (esquerda) e PyBOX (direita).

Os ligantes de bisoxazolina quirais mais comuns (BOX) consistem em duas frações de oxazolina quirais idênticas, substituídas por um grupo volumoso nas posições 4, unidas por um ligante. O ligante é bidentado quando o ligante é uma única unidade de carbono, mas é tridentado (geralmente meridional) quando o ligante carrega um átomo de coordenação adicional, como um nitrogênio de piridina no caso de ligantes PyBOX. O impacto da denticidade do ligante e da geometria intermediária ativa no resultado estereoquímico foi completamente revisado.

Muitas reações catalisadas por ácido de Lewis à base de CAIXA bidentada são baseadas em catalisadores de cobre (II) com substratos que são adequados para ligação de dois pontos. O resultado estereoquímico é consistente com um intermediário plano quadrado torcido que foi proposto com base em estruturas cristalinas relacionadas. O substituinte na posição 4 da oxazolina bloqueia uma face enantiotópica do substrato, levando à enantiosseletividade. Isso é demonstrado na seguinte reação do tipo aldol , mas é aplicável a uma ampla variedade de reações, como reações do tipo Mannich , reação eno , adição de Michael , ciclização de Nazarov e reação heterodiels -Alder .

Modelo estereoquímico de caixa

Por outro lado, a ligação de dois pontos em um ácido de Lewis contendo o ligante PyBOX meridionalmente tridentado resultaria em um complexo piramidal quadrado . Um estudo usando benziloxiacetaldeído como eletrófilo mostrou que o resultado estereoquímico é consistente com a ligação do oxigênio da carbonila equatorialmente e a ligação do oxigênio do éter axialmente.

Modelo estereoquímico PyBox

BINAP

Desenvolvido por Noyori, o BINAP (2,2'-difenilfosfino-1,1'-binaftil) é uma família de ligantes difosfina quirais apresentando duas frações triarilfosfina instaladas em um esqueleto de binaftaleno. O BINAP quelata em um metal (geralmente um metal de transição tardio) para formar um complexo C 2 simétrico. Conforme mostrado abaixo na estrutura de um complexo de rutênio (R) -BINAP , entre os quatro sítios de coordenação restantes em um centro de metal octaédrico , os dois sítios equatoriais (roxo) são fortemente influenciados pelos grupos fenil equatoriais, enquanto os dois sítios axiais ( verde) são influenciados pelos grupos fenil axiais.

Esquerda: Estrutura de (R) -BINAP. À direita: Estrutura de um complexo de rutênio (R) -BINAP, destacando os locais de coordenação equatorial (roxo) e axial (verde) e os grupos fenil equatorial e axial que reforçam o ambiente assimétrico para os ligantes de entrada.

Com base na estrutura, foram propostos modelos para a enantiosseletividade observada em muitas reações catalisadas por ácido de Lewis baseadas em BINAP. Por exemplo, na reação enantiosseletiva de Diels-Alder catalisada por paládio mostrada abaixo, acredita-se que o dienófilo coordene o centro do metal nos sítios equatoriais. Assim, o grupo fenil equatorial no fósforo obstrui a face do Si , resultando em excelente enantiosseletividade. Um modelo muito semelhante foi usado para racionalizar o resultado de uma reação de alquilação de enolato assimétrico catalisada por níquel, onde o substrato também carrega um auxiliar que permite que ele se quele sobre o metal. Por outro lado, acredita-se que uma reação hetero-eno catalisada por cobre (I) prossiga através de um intermediário tetraédrico , oferecendo um modo alternativo de estéreo-indução, alterando o centro do metal.

Uma reação de Diels-Alder assimétrica catalisada por BINAP-paládio. No modelo para o intermediário de reação, os anéis binaftil são omitidos para maior clareza.

BINOL

BINOL (1,1'-binaftil-2,2'-diol) é geralmente usado em conjunto com metais ácidos de Lewis oxofílicos, como alumínio, titânio, zircônio e vários metais de terras raras. Nos casos em que o próprio BINOL não fornece controle enantiosseletivo ideal, ele pode ser facilmente elaborado por substituição nas posições 3,3 '(via litiação ) e posições 6,6' (via o composto de 6,6'-dibrometo preparado por aromático eletrofílico substituição ) para modular o volume estérico e as propriedades eletrônicas. Por exemplo, catalisadores de alumínio com base em BINOL volumoso 3,3'-disilil substituído foram desenvolvidos como exemplos iniciais de reação hetero -Diels-Alder catalítica assimétrica e rearranjo de Claisen , enquanto a introdução de grupos de retirada de elétrons nas posições 6,6 ' foi crucial para aumentar a acidez de Lewis e, portanto, a atividade catalítica dos catalisadores de zircônio (IV) para uma reação do tipo Mannich . Até o momento, no entanto, nenhum modelo para os fatores cruciais que regem a estéreo-indução dirigida por BINOL foi geralmente aceito.

Esquerda: (R) -BINOL. Centro: Catalisador de alumínio baseado em BINOL volumoso 3,3'-dissilil substituído. À direita: Catalisador de zircônio baseado em BINOL substituído nas posições 6 e 6 'pelo grupo trifluorometil removedor de elétrons.

TADDOL

TADDOL significa tetraaril-1,3-dioxolano-4,5-dimetanol. A ampla aplicação de catalisadores de titânio TADDOLate para adições e cicloadições de carbonila foi introduzida por Seebach e colegas de trabalho e foi totalmente resumida em uma revisão seminal, na qual um modelo de estéreo-indução de trabalho que concordou com a seletividade observada em uma ampla variedade de reações foi colocado adiante, apesar da falta de uma imagem clara do mecanismo.

Estereomodelo TADDOL de Seebach

Formulários

A catálise ácida de Lewis tem sido usada na etapa de fixação da assimetria para a síntese de muitos produtos naturais . A primeira reação mostrada abaixo, a partir da síntese do esqueleto do taxano , usa um catalisador à base de cobre suportado por um ligante de fosforamidita quiral para uma reação de adição de carbonila conjugada. A segunda reação, a partir da síntese de ent - hiperforina , utiliza um catalisador ferro-PyBOX para uma reação assimétrica de Diels-Alder .

Catálise ácida de Lewis assimétrica na síntese de produto natural

Veja também

Referências