Cetogênese - Ketogenesis

Via da cetogênese. Os três corpos cetônicos (acetoacetato, acetona e beta-hidroxibutirato) são marcados dentro de caixas laranja

Cetogénese é a bioquímica processo através do qual organismos produzem corpos cetónicos por quebrar os ácidos gordos e cetogénica amino ácidos . O processo fornece energia para certos órgãos, principalmente cérebro , coração e músculo esquelético , em cenários específicos, incluindo jejum , restrição calórica , sono ou outros. (Em doenças metabólicas raras, a gliconeogênese insuficiente pode causar cetogênese excessiva e hipoglicemia , o que pode levar à condição com risco de vida conhecida como cetoacidose não diabética .)

Os corpos cetônicos não são obrigatoriamente produzidos a partir de ácidos graxos; em vez disso, uma quantidade significativa deles é sintetizada apenas em uma situação de insuficiência de carboidratos e proteínas, onde apenas ácidos graxos estão prontamente disponíveis como combustível para sua produção.

Produção

Os corpos cetônicos são produzidos principalmente nas mitocôndrias das células hepáticas , e a síntese pode ocorrer em resposta a uma indisponibilidade de glicose no sangue, como durante o jejum . Outras células, por exemplo, astrócitos humanos , são capazes de realizar a cetogênese, mas não são tão eficazes nisso. A cetogênese ocorre constantemente em um indivíduo saudável. A cetogênese em indivíduos saudáveis ​​está, em última análise, sob o controle da proteína reguladora mestre AMPK , que é ativada durante períodos de estresse metabólico, como a insuficiência de carboidratos. A ativação no fígado inibe a lipogênese, promove a oxidação de ácidos graxos, desliga a acetil-CoA carboxilase, liga a malonil-CoA descarboxilase e, conseqüentemente, induz a cetogênese. O etanol é um inibidor potente da AMPK e, portanto, pode causar perturbações significativas no estado metabólico do fígado, incluindo a interrupção da cetogênese, mesmo no contexto de hipoglicemia.

A cetogênese ocorre no contexto de baixos níveis de glicose no sangue, após a exaustão de outras reservas celulares de carboidratos, como o glicogênio . Também pode ter lugar quando há insuficiente de insulina (por exemplo, em tipo 1 (e menos comumente tipo) 2 diabetes ), especialmente durante os períodos de "tensão cetogénica", tais como doença intercorrente.

A produção de corpos cetônicos é então iniciada para disponibilizar energia que é armazenada como ácidos graxos . Os ácidos graxos são decompostos enzimaticamente na β-oxidação para formar acetil-CoA . Em condições normais, a acetil-CoA é posteriormente oxidada pelo ciclo do ácido cítrico ( ciclo TCA / Krebs) e, em seguida, pela cadeia de transporte de elétrons mitocondrial para liberar energia. No entanto, se as quantidades de acetil-CoA geradas na β-oxidação de ácidos graxos desafiarem a capacidade de processamento do ciclo do TCA; ou seja, se a atividade no ciclo de TCA é baixa devido a baixas quantidades de intermediários como oxaloacetato , acetil-CoA é então usado na biossíntese de corpos cetônicos via acetoacetil-CoA e β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA ( HMG-CoA ). Além disso, como há apenas uma quantidade limitada de coenzima A no fígado, a produção de cetogênese permite que parte da coenzima seja liberada para continuar a β-oxidação do ácido graxo. A depleção de glicose e oxaloacetato pode ser desencadeada por jejum, exercícios vigorosos, dietas ricas em gordura ou outras condições médicas, todos os quais aumentam a produção de cetonas. Aminoácidos desaminados que são cetogênicos, como a leucina, também alimentam o ciclo do TCA, formando acetoacetato e ACoA e, portanto, produzem cetonas. Além de seu papel na síntese de corpos cetônicos, o HMG-CoA também é um intermediário na síntese de colesterol , mas as etapas são compartimentadas. A cetogênese ocorre na mitocôndria, enquanto a síntese do colesterol ocorre no citosol , portanto, ambos os processos são regulados de forma independente.

Corpos cetônicos

Os três corpos cetônicos, cada um sintetizado a partir de moléculas de acetil-CoA, são:

  • Acetoacetato , que pode ser convertido pelo fígado em β-hidroxibutirato, ou se transformar espontaneamente em acetona. A maior parte do acetoacetato é reduzida a beta-hidroxibutirato, que serve para transportar elétrons redutores para os tecidos, especialmente o cérebro, onde são retirados e usados ​​para o metabolismo.
  • Acetona , que é gerada pela descarboxilação do acetoacetato, de forma espontânea ou pela enzima acetoacetato descarboxilase . Ele pode então ser metabolizado pelo CYP2E1 em hidroxiacetona (acetol) e então via propilenoglicol para piruvato , lactato e acetato (utilizável para energia) e propionaldeído , ou via metilglioxal para piruvato e lactato .
  • O β-hidroxibutirato (não tecnicamente uma cetona de acordo com a nomenclatura IUPAC ) é gerado pela ação da enzima D-β-hidroxibutirato desidrogenase sobre o acetoacetato. Ao entrar nos tecidos, o beta-hidroxibutirato é convertido pela D-β-hidroxibutirato desidrogenase em acetoacetato junto com um próton e uma molécula de NADH, o último dos quais passa a alimentar a cadeia de transporte de elétrons e outras reações redox. O β-hidroxibutirato é o mais abundante dos corpos cetônicos, seguido pelo acetoacetato e finalmente pela acetona.

O β-hidroxibutirato e o acetoacetato podem passar através das membranas facilmente e, portanto, são uma fonte de energia para o cérebro, que não pode metabolizar diretamente os ácidos graxos. O cérebro recebe 60-70% de sua energia necessária dos corpos cetônicos quando os níveis de glicose no sangue estão baixos. Esses corpos são transportados para o cérebro por transportadores de monocarboxilato 1 e 2. Portanto, os corpos cetônicos são uma forma de mover energia do fígado para outras células. O fígado não possui a enzima crítica, succinil CoA transferase, para processar corpos cetônicos e, portanto, não pode sofrer cetólise. O resultado é que o fígado produz apenas corpos cetônicos, mas não usa uma quantidade significativa deles.

Regulamento

A cetogênese pode ou não ocorrer, dependendo dos níveis de carboidratos disponíveis na célula ou no corpo. Isso está intimamente relacionado aos caminhos da acetil-CoA:

  • Quando o corpo tem muitos carboidratos disponíveis como fonte de energia, a glicose é completamente oxidada em CO 2 ; acetil-CoA é formado como um intermediário neste processo, entrando primeiro no ciclo do ácido cítrico, seguido pela conversão completa de sua energia química em ATP na fosforilação oxidativa .
  • Quando o corpo tem carboidratos em excesso disponíveis, parte da glicose é totalmente metabolizada e parte dela é armazenada na forma de glicogênio ou, em excesso de citrato, como ácidos graxos (ver lipogênese ). A coenzima A é reciclada nesta etapa.
  • Quando o corpo não tem carboidratos livres disponíveis, a gordura deve ser quebrada em acetil-CoA para obter energia. Nessas condições, a acetil-CoA não pode ser metabolizada através do ciclo do ácido cítrico porque os intermediários do ciclo do ácido cítrico (principalmente oxaloacetato ) foram esgotados para alimentar a via da gliconeogênese . O acúmulo resultante de acetil-CoA ativa a cetogênese.

A insulina e o glucagon são os principais hormônios reguladores da cetogênese, sendo a insulina o regulador primário. Ambos os hormônios regulam a lipase sensível ao hormônio e a acetil-CoA carboxilase . A lipase sensível a hormônios produz diglicerídeos a partir dos triglicerídeos, liberando uma molécula de ácido graxo para oxidação. A acetil-CoA carboxilase catalisa a produção de malonil-CoA a partir de acetil-CoA. Malonil-CoA reduz a atividade da carnitina palmitoiltransferase I , uma enzima que leva ácidos graxos para a mitocôndria para a β-oxidação . A insulina inibe a lipase sensível ao hormônio e ativa a acetil-CoA carboxilase, reduzindo assim a quantidade de materiais iniciais para a oxidação de ácidos graxos e inibindo sua capacidade de entrar na mitocôndria. O glucagon ativa a lipase sensível ao hormônio e inibe a acetil-CoA carboxilase, estimulando assim a produção de corpos cetônicos e facilitando a passagem para a mitocôndria para a β-oxidação. A insulina também inibe a HMG-CoA liase , inibindo ainda mais a produção de corpos cetônicos. Da mesma forma, cortisol , catecolaminas , epinefrina , norepinefrina e hormônios da tireoide podem aumentar a quantidade de corpos cetônicos produzidos, ativando a lipólise (a mobilização de ácidos graxos para fora do tecido adiposo ) e, assim, aumentando a concentração de ácidos graxos disponíveis para a β-oxidação. Ao contrário do glucagon, as catecolaminas são capazes de induzir a lipólise mesmo na presença de insulina para uso pelos tecidos periféricos durante o estresse agudo.

O receptor alfa ativado do proliferador de peroxissoma (PPARα) também tem a capacidade de regular a cetogênese, pois tem algum controle sobre vários genes envolvidos na cetogênese. Por exemplo, o transportador de monocarboxilato 1 , que está envolvido no transporte de corpos cetônicos através das membranas (incluindo a barreira hematoencefálica ), é regulado por PPARα, afetando assim o transporte de corpos cetônicos para o cérebro. A carnitina palmitoiltransferase também é regulada pelo PPARα, que pode afetar o transporte de ácidos graxos para a mitocôndria.

Patologia

Tanto o acetoacetato quanto o beta-hidroxibutirato são ácidos e, se os níveis desses corpos cetônicos forem muito altos, o pH do sangue cai, resultando em cetoacidose . Sabe-se que a cetoacidose ocorre no diabetes tipo I não tratado (ver cetoacidose diabética ) e em alcoólatras após ingestão excessiva de álcool por tempo prolongado sem ingestão de carboidratos suficientes (ver cetoacidose alcoólica ).

A cetogênese pode ser ineficaz em pessoas com defeitos de oxidação beta.

Indivíduos com diabetes mellitus podem apresentar superprodução de corpos cetônicos devido à falta de insulina. Sem a insulina para ajudar a extrair a glicose do sangue, os níveis de malonil-CoA nos tecidos são reduzidos e fica mais fácil para os ácidos graxos serem transportados para a mitocôndria, causando o acúmulo de acetil-CoA em excesso. O acúmulo de acetil-CoA, por sua vez, produz corpos cetônicos em excesso por meio da cetogênese. O resultado é uma taxa de produção de cetonas mais alta do que a taxa de eliminação de cetonas e uma diminuição no pH do sangue.

Existem alguns benefícios à saúde para os corpos cetônicos e também para a cetogênese. Foi sugerido que uma dieta cetogênica com baixo teor de carboidratos e alto teor de gordura pode ser usada para ajudar a tratar a epilepsia em crianças. Além disso, os corpos cetônicos podem ser antiinflamatórios. Alguns tipos de células cancerosas são incapazes de usar corpos cetônicos, pois não possuem as enzimas necessárias para se engajar na cetólise. Foi proposto que o envolvimento ativo em comportamentos que promovem a cetogênese pode ajudar a controlar os efeitos de alguns tipos de câncer.

Veja também

Referências

links externos