Cetamina - Ketamine

Cetamina
Ketamine2DCSD.svg
(S) -Modelo ball-and-stick de cetamina
Dados clínicos
Nomes comerciais Ketalar, outros
Outros nomes CI-581; CL-369; CM-52372-2
AHFS / Drugs.com Monografia
Dados de licença

Categoria de gravidez

Responsabilidade por vício
Baixo-moderado
                                                      
Vias de
administração
Algum
Aula de drogas Antagonistas do receptor NMDA ; Anestésicos gerais ; Alucinógenos dissociativos ; Analgésicos ; Antidepressivos
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade
Ligação proteica 23 a 47%.
Metabolismo Fígado , intestino (oral):
Metabolitos
Início de ação
  • Intravenoso: segundos
  • Intramuscular: 1–5 min
  • Subcutâneo: 15-30 min
  • Insuflação: 5–10 min
  • Via oral: 15-30 min
Meia-vida de eliminação
  • Cetamina: 2,5–3 horas
  • Norketamina: 12 horas
Duração da ação
  • Intramuscular: 0,5–2 horas
  • Insuflação: 45-60 min
  • Por via oral: 1–6 + horas
Excreção
Identificadores
  • ( RS ) -2- (2-Clorofenil) -2- (metilamino) ciclohexanona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.027.095 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 13 H 16 Cl N O
Massa molar 237,73  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Quiralidade Mistura racêmica :
Ponto de fusão 92 ° C (198 ° F)
  • Clc1ccccc1C2 (NC) CCCCC2 = O
  • InChI = 1S / C13H16ClNO / c1-15-13 (9-5-4-8-12 (13) 16) 10-6-2-3-7-11 (10) 14 / h2-3,6-7, 15H, 4-5,8-9H2,1H3 VerificaY
  • Chave: YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N VerificaY
  (verificar)

A cetamina é um medicamento usado principalmente para iniciar e manter a anestesia . Induz anestesia dissociativa, um estado semelhante ao transe que proporciona alívio da dor , sedação e amnésia . As características distintivas da anestesia com cetamina são a respiração preservada e os reflexos das vias aéreas, função cardíaca estimulada com aumento da pressão arterial e broncodilatação moderada. Em doses menores e subanestésicas, a cetamina é um agente promissor para a dor e a depressão resistente ao tratamento . No entanto, a ação antidepressiva de uma única administração de cetamina diminui com o tempo e os efeitos do uso repetido não foram suficientemente estudados.

Os efeitos colaterais psiquiátricos são frequentes, bem como aumento da pressão arterial e náuseas. Toxicidade hepática e urinária são comuns entre usuários regulares de altas doses de cetamina para fins recreativos. A cetamina é um antagonista do receptor NMDA , responsável pela maioria de suas ações, exceto o efeito antidepressivo, cujo mecanismo é motivo de muita pesquisa e debate.

A cetamina foi descoberta em 1956 e aprovada para uso nos Estados Unidos em 1970. Foi usada regularmente em cães e cavalos e extensivamente usada para anestesia cirúrgica na Guerra do Vietnã . A cetamina também é usada como droga recreativa , tanto na forma de pó quanto na forma líquida, por seus efeitos alucinógenos e dissociativos .

Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Ele está disponível como um medicamento genérico .

Usos médicos

Anestesia

O uso de cetamina em anestesia reflete suas características. É uma droga de escolha para procedimentos de curto prazo, quando o relaxamento muscular não é necessário. O efeito da cetamina nos sistemas respiratório e circulatório é diferente do de outros anestésicos. Ele suprime a respiração muito menos do que a maioria dos outros anestésicos disponíveis. Quando usada em doses anestésicas, a cetamina geralmente estimula, em vez de deprimir o sistema circulatório. Os reflexos de proteção das vias aéreas são preservados e, às vezes, é possível administrar anestesia com cetamina sem medidas de proteção das vias aéreas. Os efeitos psicotomiméticos limitam a aceitação da cetamina; no entanto, eles podem ser neutralizados pela administração de benzodiazepínicos ou propofol .

A cetamina é freqüentemente usada em pessoas gravemente feridas e parece ser segura neste grupo. Foi amplamente utilizado para cirurgia de emergência em condições de campo em zonas de guerra, por exemplo, durante a Guerra do Vietnã . Uma diretriz de prática clínica de 2011 apóia o uso de cetamina como sedativo na medicina de emergência , inclusive durante procedimentos fisicamente dolorosos. É a droga de escolha para pessoas em choque traumático que correm o risco de hipotensão . A pressão arterial baixa é prejudicial em pessoas com traumatismo craniano grave, e a cetamina tem menos probabilidade de causar pressão arterial baixa e, muitas vezes, é capaz de preveni-la.

A cetamina é uma opção em crianças, como único anestésico para procedimentos menores ou como agente de indução seguido de bloqueador neuromuscular e intubação traqueal. Em particular, crianças com doença cardíaca cianótica e distúrbios neuromusculares são bons candidatos à anestesia com cetamina.

Devido às propriedades broncodilatadoras da cetamina, ela pode ser usada para anestesia em pessoas com asma , doença obstrutiva crônica das vias aéreas e com doença reativa grave das vias aéreas, incluindo broncoespasmo ativo .

Dor

As infusões de cetamina são utilizadas no tratamento da dor aguda em serviços de emergência e no período perioperatório em indivíduos com dor refratária. As doses são menores do que as utilizadas para anestesia; geralmente são chamadas de doses subanestésicas. Adjuvante da morfina ou isoladamente, a cetamina reduz o uso de morfina , o nível de dor, náuseas e vômitos após a cirurgia. É provável que a cetamina seja mais benéfica para pacientes cirúrgicos quando se espera dor pós-operatória intensa e para pacientes tolerantes a opioides.

A cetamina é especialmente útil no ambiente pré-hospitalar, devido à sua eficácia e baixo risco de depressão respiratória. A cetamina tem eficácia semelhante aos opioides em um ambiente de departamento de emergência hospitalar para o tratamento da dor aguda e para o controle da dor durante o procedimento. Também pode prevenir a hiperalgesia induzida por opioides e tremores pós - anestésicos .

Para a dor crônica, a cetamina é usada como analgésico intravenoso, principalmente se a dor for neuropática. Tem o benefício adicional de neutralizar a sensibilização espinhal ou fenômenos de wind-up experimentados com a dor crônica . Em vários ensaios clínicos, as infusões de cetamina proporcionaram alívio da dor de curto prazo em diagnósticos de dor neuropática, dor após lesão traumática da coluna, fibromialgia e síndrome de dor regional complexa (CRPS). No entanto, as diretrizes de consenso de 2018 sobre dor crônica concluíram que, em geral, há apenas evidências fracas a favor do uso de cetamina na dor de lesão medular, evidência moderada a favor da cetamina para CRPS e evidência fraca ou nenhuma evidência para cetamina na dor neuropática mista, fibromialgia e dor oncológica. Em particular, apenas para CRPS há evidências de alívio da dor de médio a longo prazo.

Depressão

A cetamina é um antidepressivo robusto e de ação rápida , embora seu efeito seja transitório. A infusão intravenosa de cetamina na depressão resistente ao tratamento resulta em melhora do humor em 4 horas, atingindo o pico em 24 horas. O efeito diminui em 7 dias, e a maioria dos pacientes recai em 10 dias, embora para uma minoria significativa a melhora possa durar 30 dias ou mais. O principal desafio com o tratamento com cetamina é o que fazer quando a ação antidepressiva expirar. A terapia de manutenção com cetamina (de duas vezes por semana a uma vez a cada duas semanas) parece ser uma opção promissora, embora as evidências para recomendá-la com firmeza sejam insuficientes. A cetamina também pode diminuir os pensamentos suicidas até três dias após a injeção. A cetamina pode ser eficaz para a depressão bipolar , mas os dados sobre seu uso são escassos.

Foi demonstrado que uma única dose de cetamina iv resulta em uma taxa de resposta acima de 60% logo 4,5 horas após a dose (com um efeito sustentado após 24 horas) e acima de 40% após 7 dias.

Embora existam apenas alguns estudos piloto estudando a dose ideal, evidências crescentes sugerem que a dose de 0,5 mg / kg injetada durante 40 minutos dá um resultado ideal.

A cetamina não foi aprovada para uso como antidepressivo, mas a Rede Canadense de Tratamentos de Humor e Ansiedade a recomenda como um tratamento de terceira linha para a depressão. Um dos enantiômeros da cetamina, a esketamina , foi aprovado como spray nasal para depressão resistente ao tratamento nos Estados Unidos e em outros lugares (veja Esketamina # Depressão ). A infusão intravenosa de cetamina nunca foi comparada diretamente com a esquetamina intranasal, mas uma meta-análise comparativa de ensaios clínicos indica a superioridade da cetamina intravenosa, que tem maior resposta geral e taxas de remissão, e um menor número de desistências.

Convulsões

A cetamina é algumas vezes usada no tratamento do estado de mal epiléptico que não respondeu adequadamente aos tratamentos padrão, embora apenas evidências limitadas (estudos de caso e nenhum ensaio clínico randomizado) existam a seu favor.

Contra-indicações

Principais contra-indicações para cetamina:

Efeitos colaterais

Em doses anestésicas, 10–20% dos adultos (1–2% das crianças) experimentam reações psiquiátricas adversas que ocorrem durante o despertar da anestesia, variando de sonhos e disforia a alucinações e delírio ao despertar . Estes podem ser neutralizados por pré-tratamento com um benzodiazepínico ou propofol . A anestesia com cetamina comumente causa movimentos tônico - clônicos (mais de 10% das pessoas) e raramente hipertonia . O vômito pode ser esperado em 5–15% dos pacientes; o pré-tratamento com propofol também o atenua. O laringoespasmo ocorre apenas raramente com cetamina. A cetamina, geralmente, estimula a respiração; entretanto, nos primeiros 2–3 minutos de uma injeção intravenosa rápida de alta dose, pode causar uma depressão respiratória transitória.

Em doses subanestésicas mais baixas, os efeitos colaterais psiquiátricos são proeminentes. A maioria dos pacientes sente-se estranha, desorientada, tonta ou flutuante, ou tem distorções visuais ou dormência. Também muito frequentes (20–50%) são dificuldade para falar, confusão, euforia, sonolência e dificuldade de concentração. Os sintomas de psicose, como entrar em um buraco, desaparecer, sentir que está derretendo, sentir cores e alucinações, são descritos por 6 a 10% das pessoas. Tonturas, visão turva, boca seca, hipertensão, náuseas, aumento / diminuição da temperatura corporal ou sensação de rubor são os efeitos colaterais comuns (> 10%) não psiquiátricos. Todos esses efeitos adversos são mais pronunciados no final da injeção, reduzidos drasticamente 40 minutos após e desaparecem completamente em 4 horas após a injeção.

Toxicidade urinária e hepática

A toxicidade urinária ocorre principalmente em pessoas que usam grandes quantidades de cetamina rotineiramente, com 20-30% dos usuários frequentes apresentando problemas de bexiga. Inclui uma variedade de doenças, desde cistite a hidronefrose e insuficiência renal . Os sintomas típicos da cistite induzida por cetamina são micção frequente , disúria e urgência urinária, às vezes acompanhada de dor ao urinar e sangue na urina . O dano à parede da bexiga tem semelhanças com a cistite intersticial e eosinofílica . A parede está espessada e a capacidade funcional da bexiga é tão baixa quanto 10-150 mL.

O tratamento da cistite induzida por cetamina envolve a cessação da cetamina como primeiro passo. Isso é seguido por AINEs e anticolinérgicos e, se a resposta for insuficiente, por tramadol . Os tratamentos de segunda linha são agentes protetores do epitélio, como polissulfato de pentosana oral ou instilação intravesical (intra-bexiga) de ácido hialurônico . A toxina botulínica intravesical também é útil.

A toxicidade hepática da cetamina também envolve doses mais altas e administração repetida. Em um grupo de usuários crônicos de cetamina em altas doses, a frequência de lesão hepática foi relatada em cerca de 10%. Existem relatos de casos de aumento das enzimas hepáticas envolvendo o tratamento da dor crônica com cetamina.

Dependência e Tolerância

Embora a incidência de dependência de cetamina seja desconhecida, algumas pessoas que usam regularmente a cetamina desenvolvem dependência de cetamina. Experimentos com animais também confirmam o risco de uso indevido. Além disso, o rápido início dos efeitos após a insuflação pode aumentar o potencial de uso recreativo da droga. A curta duração dos efeitos promove a compulsão alimentar . A tolerância à cetamina se desenvolve rapidamente, mesmo com o uso médico repetido, levando ao uso de doses mais altas. Alguns usuários diários relataram sintomas de abstinência , principalmente ansiedade, tremores, sudorese e palpitações, após as tentativas de parar. Déficits cognitivos, bem como aumento dos sintomas de dissociação e delírio, foram observados em usuários recreativos frequentes de cetamina.

Interações

A cetamina potencializa os efeitos sedativos do propofol e do midazolam . A naltrexona potencializa os efeitos psicotomiméticos de uma dose baixa de cetamina, enquanto a lamotrigina e a nimodipina os diminuem. A clonidina reduz a salivação, a frequência cardíaca e a pressão arterial aumentam durante a anestesia com cetamina e diminui a incidência de pesadelos.

As observações clínicas sugerem que os benzodiazepínicos podem diminuir os efeitos antidepressivos da cetamina. A cetamina é freqüentemente usada para tratar a depressão resistente como um complemento a uma variedade de antidepressivos. Portanto, parece que a maioria dos antidepressivos convencionais pode ser combinada com segurança com a cetamina.

Farmacologia

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O antagonismo do receptor NMDA é responsável pelos efeitos anestésicos, analgésicos e psicotomiméticos da cetamina. O antagonismo do receptor NMDA resulta em analgesia ao prevenir a sensibilização central nos neurônios do corno dorsal ; em outras palavras, as ações da cetamina interferem na transmissão da dor na medula espinhal .

O mecanismo de ação antidepressiva da cetamina é incerto. Não está claro se o receptor NMDA é o único responsável por essa ação ou se as interações com outros receptores também são necessárias. Não está claro se a cetamina por si só é suficiente para a ação antidepressiva ou se seus metabólitos também são importantes. Em qualquer caso, foi elucidado que o bloqueio agudo dos receptores NMDA no cérebro resulta em uma ativação dos receptores do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (receptores AMPA), que por sua vez modulam uma variedade das vias de sinalização a jusante para influenciar a neurotransmissão no sistema límbico e mediar os efeitos antidepressivos dos antagonistas do receptor NMDA, como a cetamina. Essas ações a jusante dessa ativação dos receptores AMPA incluem a suprarregulação do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e a ativação de seu receptor de sinalização da tropomiosina, receptor quinase B (TrkB), ativação da via de mamífero alvo da rapamicina (mTOR), desativação da glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3) e inibição da fosforilação do fator de alongamento eucariótico 2 (eEF2) quinase . Além do bloqueio do receptor NMDA, o metabólito ativo da cetamina hidroxinorketamina, que não interage de maneira importante com o receptor NMDA, mas, no entanto, ativa indiretamente os receptores AMPA de forma semelhante, pode também ou alternativamente estar envolvido nos efeitos antidepressivos de início rápido da cetamina. Uma pesquisa recente elucidou que uma inibição aguda da habenula lateral , uma parte do cérebro no sistema límbico que tem sido referida como o "centro anti-recompensa" (projetando e inibindo a via de recompensa mesolímbica e modulando outras áreas límbicas) , podem estar envolvidos nos efeitos antidepressivos da cetamina.

A cetamina é uma mistura de quantidades iguais de dois enantiômeros : esketamina e arketamina . Esketamina é um antagonista do receptor NMDA mais potente e alucinógeno dissociativo do que a arketamina. Devido à hipótese de que o antagonismo do receptor NMDA está subjacente aos efeitos antidepressivos da cetamina, a esketamina foi desenvolvida como um antidepressivo. No entanto, vários outros antagonistas do receptor NMDA , incluindo memantina , lanicemina , rislenemdaz , rapastinel e 4-clorocinurenina , não conseguiram demonstrar eficácia suficiente para a depressão. Além disso, a pesquisa em animais indica que a arketamina, o enantiômero com um antagonismo do receptor NMDA mais fraco, bem como ( 2R , 6R ) -hidroxinorketamina , o metabólito com afinidade desprezível para o receptor NMDA, mas um potente antagonista do receptor nicotínico alfa-7 pode ter ação antidepressiva. Argumenta-se agora que o antagonismo do receptor NMDA pode não ser responsável pelos efeitos antidepressivos da cetamina.

Alvos moleculares

Cetamina e alvos biológicos (com K i abaixo de 100 μM)
Local Valor ( μM ) Modelo Açao Espécies Ref
NMDA 0,25-0,66 K i Antagonista Humano
MOR 42 K i Antagonista Humano
MOR 2 12,1 K i Antagonista Humano
KOR 28
25
K i
K i

Agonista Antagonista
Humano
σ 2 26 K i WL Rato
D 2 0,5
> 10
K i
K i
Agonista
ND
Humano
M 1 45 K i WL Humano
α 2 β 2 92 IC 50 Antagonista Humano
α 2 β 4 29 IC 50 Antagonista Humano
α 3 β 2 50 IC 50 Antagonista Humano
α 3 β 4 9,5 IC 50 Antagonista Humano
α 4 β 2 72 IC 50 Antagonista Humano
α 4 β 4 18 IC 50 Antagonista Humano
α 7 3,1 IC 50 Antagonista Rato
ERα 0,34 K i WL Humano
INTERNET 82-291 IC 50 Inibidor Humano
DAT 63 K i Inibidor Rato
HCN1 8-16 EC 50 Inibidor Mouse
Quanto menor o valor, mais forte é a interação com o site.

A cetamina atua principalmente como um antagonista do receptor NMDA , um receptor ionotrópico de glutamato . Os estereoisômeros S (+) e R (-) da cetamina ligam-se ao sítio dizocilpina do receptor NMDA com diferentes afinidades , o primeiro mostrando afinidade aproximadamente 2 a 3 vezes maior para o receptor do que o último.

A cetamina também pode interagir e inibir o NMDAR por meio de outro local alostérico no receptor.

Com algumas exceções, as ações da cetamina em outros receptores são muito mais fracas do que o antagonismo da cetamina ao receptor NMDA (consulte a tabela de atividades à direita).

Embora a cetamina seja um ligante muito fraco dos transportadores de monoamina (K i > 60 μM), foi sugerido que ela pode interagir com locais alostéricos nos transportadores de monoamina para produzir a inibição da recaptação de monoamina . No entanto, nenhuma inibição funcional ( IC 50 ) dos transportadores da monoamina humanos tem sido observado com cetamina ou seus metabolitos , em concentrações até 10000 nM. Além disso, estudos em animais e pelo menos três relatos de casos humanos não encontraram nenhuma interação entre a cetamina e o inibidor da monoamina oxidase (IMAO) tranilcipromina , o que é importante porque a combinação de um inibidor da recaptação de monoamina com um IMAO pode produzir toxicidade grave, como a síndrome da serotonina ou crise hipertensiva . Coletivamente, essas descobertas lançam dúvidas sobre o envolvimento da inibição da recaptação da monoamina nos efeitos da cetamina em humanos. Verificou-se que a cetamina aumenta a neurotransmissão dopaminérgica no cérebro, mas em vez de ser devido à inibição da recaptação da dopamina, isso pode ser por meio de mecanismos indiretos / a jusante , ou seja, através do antagonismo do receptor NMDA.

É controverso se a cetamina é um agonista dos receptores D 2 . A pesquisa inicial por Philip Seeman grupo de cetamina encontrado para ser um D 2 agonista parcial com a potência semelhante à do seu antagonismo do receptor de NMDA. No entanto, estudos posteriores por diferentes pesquisadores descobriram a afinidade da cetamina de> 10 μM para os receptores D 2 normais de humanos e ratos . Além disso, enquanto os agonistas do receptor D 2 como a bromocriptina são capazes de suprimir rápida e poderosamente a secreção de prolactina , doses subanestésicas de cetamina têm não foi encontrado para fazer isso em humanos e, de fato, descobriu-se que aumenta os níveis de prolactina de forma dose-dependente . Os estudos de imagem mostraram resultados mistos na inibição da ligação do racloprida estriatal [ 11 C] pela cetamina em humanos, com alguns estudos encontrando uma diminuição significativa e outros não encontrando esse efeito. No entanto, as alterações no [ 11 C] racloprida de ligação pode ser devido a alterações nas concentrações de dopamina induzida por cetamina, em vez de ligao de cetamina para a D 2 do receptor.

Relações entre níveis e efeitos

Dissociação e efeitos psicotomiméticos são relatados em pacientes tratados com cetamina em concentrações plasmáticas de cerca de 100 a 250 ng / mL (0,42-1,1 μM). A dosagem típica de antidepressivo intravenoso de cetamina usada para tratar a depressão é baixa e resulta em concentrações plasmáticas máximas de 70 a 200 ng / mL (0,29-0,84 μM). Em concentrações plasmáticas semelhantes (70 a 160 ng / mL; 0,29-0,67 μM), também mostra efeitos analgésicos. Em 1–5 minutos após a indução da anestesia por uma injeção intravenosa rápida de cetamina, sua concentração plasmática chega a 60–110 μM. Quando a anestesia foi mantida com óxido nitroso junto com injeção contínua de cetamina, a concentração de cetamina estabilizou em cerca de 9,3 μM. Em um experimento com anestesia puramente com cetamina, os pacientes começaram a despertar assim que o nível plasmático de cetamina diminuiu para cerca de 2.600 ng / mL (11 μM) e tornou-se orientado no local e no momento em que o nível desceu para 1.000 ng / mL (4 μM) . Em um estudo de caso único, a concentração de cetamina no líquido cefalorraquidiano , um substituto para a concentração no cérebro, durante a anestesia variou entre 2,8 e 6,5 μM e foi cerca de 40% menor do que no plasma.

Farmacocinética

A cetamina pode ser absorvida por muitas vias diferentes devido à sua solubilidade em água e lipídios. A biodisponibilidade intravenosa da cetamina é de 100% por definição, a biodisponibilidade da injeção intramuscular é ligeiramente inferior a 93% e a biodisponibilidade epidural é de 77%. A biodisponibilidade subcutânea nunca foi medida, mas presume-se que seja alta. Entre as vias menos invasivas, a intranasal tem a maior biodisponibilidade (45–50%) e a oral - a mais baixa (16–20%). As biodisponibilidades sublinguais e retais são intermediárias em cerca de 25–50%.

Após a absorção, a cetamina é rapidamente distribuída no cérebro e em outros tecidos. A ligação da cetamina às proteínas plasmáticas é variável de 23 a 47%.

Principais vias do metabolismo da cetamina.

No corpo, a cetamina sofre extenso metabolismo . É biotransformado pelas isoenzimas CYP3A4 e CYP2B6 em norketamina , que, por sua vez, é convertida por CYP2A6 e CYP2B6 em hidroxinorketamina e desidronorketamina . A baixa biodisponibilidade oral da cetamina deve-se ao efeito de primeira passagem e, possivelmente, ao metabolismo intestinal da cetamina pelo CYP3A4. Como resultado, os níveis plasmáticos de norketamina são várias vezes mais altos do que a cetamina após a administração oral, e a norketamina pode desempenhar um papel na ação anestésica e analgésica da cetamina oral. Isso também explica por que os níveis de cetamina oral são independentes da atividade do CYP2B6, ao contrário dos níveis de cetamina subcutânea.

Após uma injeção intravenosa de cetamina marcada com trítio , 91% da radioatividade é recuperada da urina e 3% das fezes. O medicamento é excretado principalmente na forma de metabólitos , com apenas 2% permanecendo inalterados. Derivados hidroxilados conjugados de cetamina (80%) seguidos de desidronorketamina (16%) são os metabólitos mais prevalentes detectados na urina.

Química

Síntese

O 2-clorobenzonitrilo é feito reagir com o reagente de Grignard brometo de ciclopentilmagnésio para dar (2-clorofenil) (ciclopentil) metanona. Este é então bromado usando bromo para formar a bromocetona correspondente, que é então reagida com metilamina em uma solução aquosa para formar o derivado de metilimino, 1- (2-cloro-N-metilbenzimidoil) ciclopentanol , com hidrólise do átomo de bromo terciário. Este intermediário final é então aquecido em decalin ou outro solvente de alto ponto de ebulição adequado, sobre o qual ocorre um rearranjo de expansão do anel, formando cetamina.

Preparação de cetamina.

Estrutura

(S) -cetamina
(R) -cetamina

Na estrutura química, a cetamina é um derivado da arilciclohexilamina . A cetamina é um composto quiral . O enantiômero mais ativo, a esketamina ( S- cetamina), também está disponível para uso médico sob a marca Ketanest S, enquanto o enantiômero menos ativo, a arketamina ( R- cetamina), nunca foi comercializado como uma droga enantiopura para uso clínico.

A rotação óptica de um determinado enantiômero de cetamina pode variar entre seus sais e a forma de base livre . A forma de base livre da ( S ) ‑cetamina exibe dextrorotação e é, portanto, marcada ( S ) - (+) - cetamina. No entanto, seu sal cloridrato mostra levorotation e é, portanto, rotulado de cloridrato de ( S ) - (-) - cetamina.

Detecção

A cetamina pode ser quantificada no sangue ou plasma para confirmar um diagnóstico de envenenamento em pacientes hospitalizados, fornecer evidências de uma detenção por condução prejudicada ou para auxiliar em uma investigação médico-legal de morte. As concentrações de cetamina no sangue ou no plasma estão geralmente na faixa de 0,5–5,0 mg / L em pessoas que recebem o medicamento terapeuticamente (durante a anestesia geral), 1–2 mg / L naqueles presos por dirigir prejudicada e 3–20 mg / L nas vítimas de sobredosagem aguda fatal. A urina costuma ser a amostra preferida para fins de monitoramento do uso de drogas de rotina. A presença de norketamina, um metabólito farmacologicamente ativo, é útil para a confirmação da ingestão de cetamina.

História

A cetamina foi sintetizada pela primeira vez em 1962 por Calvin L. Stevens , professor de Química na Wayne State University e consultor da Parke-Davis . Era conhecido pelo nome de código de desenvolvimento CI-581 . Depois de prometer pesquisas pré-clínicas em animais, a cetamina foi testada em prisioneiros humanos em 1964. Essas investigações demonstraram que a curta duração de ação da cetamina e a toxicidade comportamental reduzida tornaram-na uma escolha favorável em relação à fenciclidina (PCP) como anestésico. Os pesquisadores iriam chamar o estado da anestesia com cetamina de "sonho", mas Parke-Davis não gostou. Ouvindo sobre esse problema e sobre a aparência "desconectada" dos pacientes, a esposa de um dos farmacologistas que trabalhavam com cetamina, Edward Domino, sugeriu "anestesia dissociativa". Após a aprovação do FDA em 1970, a anestesia com cetamina foi administrada pela primeira vez a soldados americanos durante a Guerra do Vietnã .

A descoberta da ação antidepressiva da cetamina em 2000 foi descrita como o avanço mais importante no tratamento da depressão em mais de 50 anos. Ele despertou interesse nos antagonistas do receptor NMDA para a depressão e mudou a direção da pesquisa e do desenvolvimento de antidepressivos.

Sociedade e cultura

Status legal

Embora a cetamina seja legalmente comercializada em muitos países em todo o mundo, também é uma substância controlada em muitos países.

Uso recreativo

Em doses subanestésicas, a cetamina produz um estado dissociativo , caracterizado por uma sensação de distanciamento do corpo físico e do mundo externo, conhecido como despersonalização e desrealização . Em doses suficientemente altas, os usuários podem experimentar o que é chamado de "K-hole", um estado de dissociação com alucinações visuais e auditivas. John C. Lilly , Marcia Moore , DM Turner e David Woodard (entre outros) escreveram extensivamente sobre seu próprio uso enteogênico e experiências psiconáuticas com a cetamina. Turner morreu prematuramente devido a afogamento durante o uso presumido de cetamina não supervisionado. Em 2006, a edição russa da Adam Parfrey 's Apocalypse Cultura II foi proibido e destruídos pelas autoridades devido à sua inclusão de um ensaio de Woodard sobre o uso enteogênica de e experiências psiconauta com, cetamina. O uso recreativo de cetamina foi implicado em mortes em todo o mundo, com mais de 90 mortes na Inglaterra e no País de Gales nos anos de 2005-2013. Eles incluem envenenamentos acidentais, afogamentos, acidentes de trânsito e suicídios. A maioria das mortes ocorreu entre jovens. Por causa de sua capacidade de causar confusão e amnésia , a cetamina tem sido usada para estupro .

Pesquisar

O médico russo Evgeny Krupitsky afirmou ter obtido resultados encorajadores usando a cetamina como parte de um tratamento para transtorno de uso de álcool , que combina técnicas psicodélicas e aversivas . Krupitsky e Kolp resumiram seu trabalho até o momento em 2007.

Medicina veterinária

Na anestesia veterinária , a cetamina é freqüentemente usada por seus efeitos anestésicos e analgésicos em gatos, cães, coelhos , ratos e outros pequenos animais. É freqüentemente usado na indução e manutenção anestésica em equinos. É uma parte importante do " coquetel de roedores ", uma mistura de medicamentos usados ​​para anestesiar roedores . Os veterinários costumam usar cetamina com medicamentos sedativos para produzir anestesia e analgesia equilibrada e como uma infusão de taxa constante para ajudar a prevenir o aumento da dor . A cetamina também é usada para controlar a dor em animais de grande porte. É o principal agente anestésico intravenoso usado em cirurgia equina, frequentemente em conjunto com detomidina e tiopental , ou às vezes guaifenesina .

A cetamina parece não produzir sedação ou anestesia em caracóis. Em vez disso, parece ter um efeito excitatório.

Referências

links externos