Glutationa sintetase - Glutathione synthetase
Glutationa sintetase | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | GSS | ||||||
Gene NCBI | 2937 | ||||||
HGNC | 4624 | ||||||
OMIM | 601002 | ||||||
RefSeq | NM_000178 | ||||||
UniProt | P48637 | ||||||
Outros dados | |||||||
Número CE | 6.3.2.3 | ||||||
Locus | Chr. 20 q11.2 | ||||||
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Glutationa sintase eucariótica | |||||||||
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Identificadores | |||||||||
Símbolo | GSH_synthase | ||||||||
Pfam | PF03199 | ||||||||
Clã Pfam | CL0483 | ||||||||
InterPro | IPR004887 | ||||||||
SCOP2 | 2hgs / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
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glutationa sintase | |||||||||
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Identificadores | |||||||||
EC nº | 6.3.2.3 | ||||||||
CAS no. | 9023-62-5 | ||||||||
Bancos de dados | |||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
MetaCyc | via metabólica | ||||||||
PRIAM | perfil | ||||||||
Estruturas PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Ontologia Genética | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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Glutationa sintase eucariótica, domínio de ligação de ATP | |||||||||
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Identificadores | |||||||||
Símbolo | GSH_synth_ATP | ||||||||
Pfam | PF03917 | ||||||||
InterPro | IPR005615 | ||||||||
SCOP2 | 1m0t / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
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Glutationa sintetase procariótica, domínio N-terminal | |||||||||
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Identificadores | |||||||||
Símbolo | GSH-S_N | ||||||||
Pfam | PF02951 | ||||||||
InterPro | IPR004215 | ||||||||
SCOP2 | 1glv / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
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Glutationa sintetase procariótica, domínio ATP-grasp | |||||||||
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Identificadores | |||||||||
Símbolo | GSH-S_ATP | ||||||||
Pfam | PF02955 | ||||||||
Clã Pfam | CL0179 | ||||||||
InterPro | IPR004218 | ||||||||
SCOP2 | 1glv / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
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A glutationa sintetase ( GSS ) (EC 6.3.2.3) é a segunda enzima na via de biossíntese da glutationa (GSH). Ele catalisa a condensação de gama-glutamilcisteína e glicina , para formar a glutationa. A glutationa sintetase também é um antioxidante potente. Pode ser encontrada em muitas espécies, incluindo bactérias, leveduras, mamíferos e plantas.
Em humanos, os defeitos na GSS são herdados de forma autossômica recessiva e são a causa de acidose metabólica grave , 5-oxoprolinúria , aumento da taxa de hemólise e função defeituosa do sistema nervoso central . Deficiências em GSS podem causar um espectro de sintomas deletérios em plantas e seres humanos.
Em eucariotos , esta é uma enzima homodimérica . O domínio de ligação ao substrato tem uma estrutura alfa / beta / alfa de três camadas . Esta enzima utiliza e estabiliza um acylphosphate intermédia para realizar mais tarde um favorável ataque nucleofílico de glicina .
Estrutura
A glutationa sintetases humana e de levedura são homodímeros , o que significa que são compostas por duas subunidades idênticas de si mesmas não covalentemente ligadas uma à outra. Por outro lado, a glutationa sintetase de E. coli é um homotetrâmero . No entanto, eles fazem parte da superfamília ATP- grasp , que consiste em 21 enzimas que contêm uma dobra ATP-grasp. Cada subunidade interage entre si por meio de interações de ligações de hidrogênio em hélice alfa e folha beta e contém dois domínios. Um domínio facilita o mecanismo de apreensão de ATP e o outro é o sítio ativo catalítico para γ-glutamilcisteína . A dobra de aperto de ATP é conservada dentro da superfamília de aperto de ATP e é caracterizada por duas hélices alfa e folhas beta que prendem a molécula de ATP entre elas. O domínio que contém o sítio ativo exibe propriedades interessantes de especificidade. Em contraste com a γ-glutamilcisteína sintetase, a glutationa sintetase aceita uma grande variedade de análogos modificados com glutamil de γ-glutamilcisteína, mas é muito mais específica para análogos modificados com cisteína de γ-glutamilcisteína. Estruturas cristalinas têm mostrado glutationa sintetase ligada a GSH, ADP, dois íons magnésio e um íon sulfato. Dois íons de magnésio funcionam para estabilizar o intermediário acilfosfato, facilitar a ligação do ATP e ativar a remoção do grupo fosfato do ATP. O íon sulfato serve como um substituto para o fosfato inorgânico, uma vez que o intermediário acilfosfato é formado dentro do sítio ativo.
No final de 2007, 7 estruturas foram resolvidas para esta classe de enzimas, com códigos de acesso PDB 1GLV , 1GSA , 1GSH , 1M0T , 1M0W , 2GLT e 2HGS .
Mecanismo
A glutationa sintase catalisa a reação química
- ATP + gama-L-glutamil-L-cisteína + glicina ADP + fosfato + glutationa
Os 3 substratos desta enzima são ATP , gama-L-glutamil-L-cisteína e glicina , enquanto seus 3 produtos são ADP , fosfato e glutationa .
Esta enzima pertence à família das ligases , especificamente aquelas que formam ligações carbono-nitrogênio como ligases ácido-D-aminoácido (peptídeo sintases). O nome sistemático desta classe de enzimas é gama-L-glutamil-L-cisteína: glicina ligase (formadora de ADP) . Outros nomes de uso comum incluem glutationa sintetase e GSH sintetase . Esta enzima participa do metabolismo do glutamato e do metabolismo da glutationa . Pelo menos um composto, o Fosfinato , é conhecido por inibir esta enzima .
Os mecanismos biossintéticos das sintetases usam energia dos trifosfatos de nucleosídeos , enquanto as sintases não. A glutationa sintetase se mantém fiel a essa regra, pois usa a energia gerada pelo ATP. Inicialmente, o grupo carboxilato em γ-glutamilcisteína é convertido em um fosfato de acila pela transferência de um grupo fosfato inorgânico de ATP para gerar um intermediário de fosfato de acila. Em seguida, o grupo amino da glicina participa de um ataque nucleofílico, deslocando o grupo fosfato e formando GSH. Depois que o produto GSH final é feito, ele pode ser usado pela glutationa peroxidase para neutralizar espécies reativas de oxigênio (ROS), como H 2 O 2 ou Glutationa S-transferases na desintoxicação de xenobióticos .
Função
A glutationa sintetase é importante para uma variedade de funções biológicas em vários organismos. Em Arabidopsis thaliana , baixos níveis de glutationa sintetase resultaram em maior vulnerabilidade a estressores, como metais pesados , produtos químicos orgânicos tóxicos e estresse oxidativo . A presença de um grupo funcional tiol permite que seu produto GSH atue como um agente oxidante e redutor eficaz em vários cenários biológicos. Os tióis podem aceitar facilmente um par de elétrons e se tornarem oxidados em dissulfetos , e os dissulfetos podem ser facilmente reduzidos para regenerar tióis. Além disso, a cadeia lateral do tiol das cisteínas serve como nucleófilos potentes e reagem com oxidantes e espécies eletrofílicas que, de outra forma, causariam danos à célula. As interações com certos metais também estabilizam os intermediários tiolato.
Em humanos, a glutationa sintetase funciona de maneira semelhante. Seu produto GSH participa de vias celulares envolvidas na homeostase e manutenção celular. Por exemplo, as glutationas peroxidases catalisam a oxidação de GSH a dissulfeto de glutationa (GSSG), reduzindo os radicais livres e espécies reativas de oxigênio, como o peróxido de hidrogênio. A glutationa S-transferase usa GSH para limpar vários metabólitos, xenobióticos e eletrófilos em mercapturatos para excreção. Devido ao seu papel antioxidante, o GSS produz principalmente GSH dentro do citoplasma das células do fígado e é importado para as mitocôndrias, onde ocorre a desintoxicação. GSH também é essencial para a ativação do sistema imunológico para gerar mecanismos de defesa robustos contra patógenos invasores. GSH é capaz de prevenir a infecção do vírus influenza.
Significado clínico
Pacientes com mutações no gene GSS desenvolvem deficiência de glutationa sintetase (GSS) , um distúrbio autossômico recessivo. Os pacientes desenvolvem uma ampla gama de sintomas, dependendo da gravidade das mutações. Os pacientes levemente afetados apresentam uma anemia hemolítica compensada porque as mutações afetam a estabilidade da enzima. Indivíduos afetados moderada e gravemente têm enzimas com sítios catalíticos disfuncionais, tornando-os incapazes de participar das reações de desintoxicação. Os sintomas fisiológicos incluem acidose metabólica , defeitos neurológicos e maior suscetibilidade a infecções patogênicas.
O tratamento de indivíduos com deficiência de glutationa sintetase geralmente envolve tratamentos terapêuticos para tratar sintomas e condições leves a graves. A fim de tratar a acidose metabólica , pacientes gravemente afectados são dadas grandes quantidades de bicarbonato e antioxidantes , tais como vitamina E e vitamina C . Em casos leves, o ascorbato e a N- acetilcisteína aumentam os níveis de glutationa e a produção de eritrócitos . É importante observar que, como a deficiência de glutationa sintetase é tão rara, ela é mal compreendida. A doença também aparece em um espectro, por isso é ainda mais difícil de generalizar entre os poucos casos que ocorrem.
Veja também
Referências
- Law MY, Halliwell B (1986). "Purificação e propriedades da glutationa sintetase das folhas (Spinacia oleracea)". Plant Sci . 43 (3): 185–191. doi : 10.1016 / 0168-9452 (86) 90016-6 .
- Macnicol PK (1987). "Homoglutationa e glutationa sintetases de mudas de leguminosas - purificação parcial e especificidade de substrato". Plant Sci . 53 (3): 229–235. doi : 10.1016 / 0168-9452 (87) 90159-2 .
links externos
- Glutationa + Sintetase na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos. Cabeçalhos de Assuntos Médicos (MeSH)