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GABRB2
Identificadores
Apelido GABRB2 , subunidade beta2 do receptor de ácido gama-aminobutírico tipo A, ICEE2, subunidade beta2 do receptor de ácido gama-aminobutírico tipo A, DEE92
IDs externos OMIM : 600232 MGI : 95620 HomoloGene : 7327 GeneCards : GABRB2
Ortólogos
Espécies Humano Rato
Entrez
Conjunto
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000813
NM_021911
NM_001371727

NM_008070
NM_001347314
NM_001362646
NM_001362647
NM_001362649

RefSeq (proteína)

NP_000804
NP_068711
NP_001358656

NP_001334243
NP_032096
NP_001349575
NP_001349576
NP_001349578

Localização (UCSC) Chr 5: 161,29 - 161,55 Mb Chr 11: 42,42 - 42,63 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
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A subunidade GABAA beta-2 é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene GABRB2 . Combina-se com outras subunidades para formar os receptores ionotrópicos GABAA. O sistema GABA (ácido γ-aminobutírico) é o principal sistema inibitório no cérebro, e seu subtipo de receptor GABAA dominante é composto de subunidades α1, β2 e γ2 com a estequiometria de 2: 2: 1, que é responsável por 43% de todos Receptores GABAA. O splicing alternativo do gene GABRB2 leva pelo menos a quatro isoformas, viz. β2-longo (β2L) e β2-curto (β2S, β2S1 e β2S2). As variantes emendadas alternativas exibiram propriedades eletrofisiológicas semelhantes, mas não idênticas. GABRB2 é submetido a seleção positiva e conhecido por ser um splicing alternativo e um ponto de acesso de recombinação; é regulado por meio da regulação epigenética, incluindo impressão e metilação do gene e do promotor GABRB2 foi associado a uma série de distúrbios neuropsiquiátricos e mostrou apresentar expressão alterada no câncer.

Estrutura

GABRB2 codifica a subunidade beta-2 do receptor GABAA. É altamente expresso no cérebro com domínio na massa cinzenta. Em humanos, ele está localizado no cromossomo 5q34, com 11 exons e 10 introns abrangendo mais de 260 kb e uma região promotora variando de 1000 bp a montante a 689 bp a jusante do exon 1. O splicing alternativo do produto gênico produz pelo menos quatro isoformas , viz. β2-long (β2L), β2-short (β2S) e duas isoformas curtas adicionais β2S1 e β2S2. Essas isoformas, compostas por 512, 474, 313 e 372 aminoácidos, respectivamente, apresentam propriedades eletrofisiológicas diferentes. Em camundongos, o gene Gabrb2 correspondente no cromossomo 11A5 compreende 12 exons e 11 introns, e as duas isoformas β2L e β2S do splicing alternativo consistiam em 512 e 474 aminoácidos, respectivamente. A subunidade β-2 é um componente dos receptores GABAA de cloreto dependentes de ligante que pertence à superfamília Cys-loop. Como todas as subunidades desta família, consiste em um domínio N-terminal extracelular contendo uma alça Cys de 13 aminoácidos, quatro domínios que abrangem a membrana (TM1-4) com uma grande alça intracelular entre TM3 e TM4, e um C extracelular -domínio terminal. Cinco subunidades de famílias variadas (α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, π, θ, ρ1-3) se combinam para formar o receptor GABAA heteropentamérico. O TM2 de cada subunidade participa da formação do poro iônico do receptor, e α2β2γ2 é o principal subtipo no cérebro, responsável por 43% de todos os receptores GABAA.

Regulamento

A fosforilação é um mecanismo importante para a modulação da função do receptor GABAA. GABRB2 inclui uma sequência de consenso para uma proteína quinase II dependente de calmodulina dentro do exão 10 que é expressa apenas por β2L. Como resultado, após estimulação repetitiva, os receptores GABAA contendo a isoforma β2L são mais vulneráveis ​​ao esgotamento do que aqueles contendo as isoformas curtas. Consequentemente, a depleção de ATP reduz a transmissão inibitória do sistema GABAérgico devido à redução dos receptores GABAA através de β2. Uma vez que este declínio ocasionado pela presença de β2L levaria a uma melhor manutenção das atividades que favorecem a sobrevivência, como caça e coleta de alimentos em face da privação de energia, ele poderia ser selecionado como uma vantagem evolutiva sobre as isoformas mais curtas. Múltiplas linhas de evidência confirmaram a regulação epigenética da expressão do gene GABRB2 via metilação e impressão. O nível de expressão do mRNA de GABRB2 variou com os genótipos da linha germinativa e com o gênero do pai de acordo com o processo de impressão.

Função

O GABRB2 é altamente expresso no cérebro, onde desempenha seu papel principal. No cérebro imaturo, os receptores GABAA participam da transmissão excitatória, que é importante para a sinaptogênese, neurogênese e formação do sistema glutamatérgico. No cérebro maduro, os receptores GABAA cumprem seu papel inibitório convencional, com as subunidades β2 participando de algumas das transmissões inibitórias mais rápidas que previnem a hiperexcitabilidade, regulam a resposta ao estresse do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, bem como sinais de dor mediados pelo tálamo. Além disso, o GABRB2 está associado à função cognitiva, regulação da energia, percepção do tempo e manutenção dos terminais sinápticos eferentes no ouvido maduro.

Significado clínico

O GABRB2 está associado a um espectro de distúrbios neuropsiquiátricos e exibe uma expressão diferencial de genes entre tecidos tumorais e não tumorais.

Distúrbios psiquiátricos

Esquizofrenia

Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em GABRB2 foram associados pela primeira vez com esquizofrenia (SCZ) em chineses Han, e posteriormente confirmados para pacientes com SCZ alemães, portugueses e japoneses. Além disso, suas associações significativas foram estendidas à função cognitiva, psicose e discinesia tardia induzida por neurolépticos em esquizofrênicos. As variações recorrentes do número de cópias (CNVs) no GABRB2 foram igualmente associadas à esquizofrenia. A expressão de GABRB2 foi diminuída no genótipo e nos modos dependentes da idade, com razões β2L / β2S reduzidas em esquizofrênicos servindo como um determinante chave da resposta da função do receptor ao estado de energia. A regulação de sua expressão por metilação e impressão, bem como sua N-glicosilação da subunidade β2, foram alteradas em SCZ. O fato de GABRB2 ser um hotspot de recombinação e sujeito à seleção positiva pode ser um fator importante na ocorrência generalizada de SCZ. Camundongos nocaute para Gabrb2 exibiram comportamento semelhante à esquizofrenia, incluindo déficit de inibição pré-pulso e comportamento anti-social que foram melhorados pela risperidona antipsicótica, apoiando fortemente a proposta baseada em cérebros SCZ pós-morte de que GABRB2 representa o fator genético chave na etiologia de SCZ.

Outros transtornos psiquiátricos

O GABRB2 foi significativamente associado ao transtorno bipolar, com uma diminuição dependente do genótipo nos níveis de mRNA de GABRB2 mais fracos do que o observado em SCZ. No transtorno depressivo maior, as expressões dos genes da subunidade GABAA foram alteradas, e a expressão de GABRB2 diminuiu significativamente no córtex cingulado anterior, nos cérebros pós-morte dos pacientes. A expressão de GABRB2 foi significativamente aumentada no grupo de transtorno de jogos na Internet, e GABRB2 foi o alvo a jusante para dois microRNA circulantes, viz. hsa-miR-26b-5p e hsa-miR-652-3p, que foram significativamente regulados para baixo nesses indivíduos. O sistema GABAérgico foi sugerido como um fator na fisiopatologia do transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM). Os níveis de GABA foram alterados no cérebro de pacientes com PMDD. Duas variações de número de cópias altamente recorrentes no GABRB2 foram associadas com PMDD em pacientes chineses e alemães, fornecendo assim uma possível explicação de parte dos sintomas psicológicos complexos de PMDD.

Dependência de drogas

Os SNPs no GABRB2 foram significativamente associados à dependência e ao consumo de álcool nas populações de nativos americanos do sudoeste, finlandeses, escoceses e sidney. A administração crônica de álcool induziu um aumento na expressão de Gabrb2 em um modelo de rato. e o tempo de sono diminuiu em camundongos knockout para Gabrb2. Os SNPs no GABRB2 foram significativamente associados ao vício em heroína em indivíduos afro-americanos. Os haplótipos em GABRB2 produziram uma associação significativa com a dependência de heroína na população chinesa.

Problemas neurológicos

Epilepsia

Numerosas mutações de novo no GABRB2 foram associadas à encefalopatia epiléptica infantil e da primeira infância (IECEE). Da mesma forma, os SNPs no GABRB2 foram significativamente associados à epilepsia na população do norte da Índia. Além disso, os camundongos knockout para Gabrb2 exibiram epilepsia audiogênica, o que confirmou ainda mais a contribuição do GABRB2 para a etiologia da epilepsia.

Transtorno do espectro do autismo

A densidade dos receptores GABAA mostrou uma redução significativa nos cérebros autistas. e SNPs em GABRB2 foram significativamente associados ao autismo. Mutações patogênicas de novo no gene GABRB2 contribuem para a fisiopatologia da síndrome de Rett. O nível de expressão do mRNA da subunidade β2 foi submetido a regulação positiva significativa em um modelo de camundongo da síndrome de Rett

Doenças neurodegenerativas

Déficits no sistema GABérgico e diminuição dos níveis de GABA foram relatados na doença de Alzheimer (DA). Um SNP próximo a GABRB2 foi associado ao AD. Dois SNPs em GABRB2 foram significativamente associados com risco de demência frontotemporal (FTD), e GABRB2 foi regulado para baixo em um sistema celular de FTD e um modelo de rato de tauopatia.

Câncer

Classificadores genômicos incluindo GABRB2 podem diferenciar corretamente entre nódulos malignos e benignos. e GABRB2 sozinho ou em combinação com outros genes corretamente distinguidos entre tumores malignos e benignos. O GABRB2 estava regulado positivamente e hipometilado no carcinoma papilar da tireoide. A regulação negativa de GABRB2 aumentou a morte celular por apoptose e diminuiu a proliferação, migração e invasividade das células cancerosas da tireoide. GABRB2 foi regulado positivamente no carcinoma adrenocortical e câncer de glândula salivar, mas regulado negativamente em pacientes com câncer colorretal, tumores cerebrais, carcinoma renal de células claras renais e câncer de pulmão

Implicações terapêuticas

Os receptores GABAA contendo a subunidade β2 são mais sensíveis ao GABA. Resíduos de tirosina e prolina no Cys-loop desta subunidade foram elementos importantes na ligação e resposta ao GABA, e a subunidade também mediou a ligação do receptor de álcool e anestésicos, atividade anticonvulsiva do loreclezol, resposta hipotérmica ao etomidato, bem como a efeitos sedativos do etomidato e do loreclezol. Foi identificado como um alvo para o endocanabinoide 2-araquidonilglicerol, e a expressão de Gabrb2 foi regulada positivamente pelo medicamento antiepiléptico qingyangshenylycosides e regulada negativamente pelo opioide oxicodona. O amplo envolvimento do GABRB2 e seus produtos gênicos na neuropsiquiatria estão de acordo com sua farmacologia central papéis na sinalização inibitória no cérebro.

Veja também

Referências

links externos

Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .