Fluoxetina - Fluoxetine

Fluoxetina
Fluoxetine.svg
R-e-S-fluoxetina-enantiômeros com base em HCl-xtal-Mercury-3D-balls.png
Fluoxetina (topo),
( R ) -fluoxetina (esquerda), ( S ) -fluoxetina (direita)
Dados clínicos
Pronúncia / F l u ɒ k s ə t i n /
Nomes comerciais Prozac, Sarafem, Adofen, outros
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a689006
Dados de licença

Categoria de gravidez

Responsabilidade por vício
Nenhum
Vias de
administração
Pela boca
Aula de drogas Inibidor seletivo da recaptação da serotonina (SSRI)
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade 60-80%
Ligação proteica 94-95%
Metabolismo Fígado (principalmente mediado por CYP2D6 )
Metabolitos norfluoxetina, desmetilfluoxetina
Meia-vida de eliminação 1-3 dias (agudo)
4-6 dias (crônico)
Excreção Urina (80%), fezes (15%)
Identificadores
  • N -metil-3-fenil-3- [4- (trifluorometil) fenoxi] propan-1-amina
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.125.370 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 17 H 18 F 3 N O
Massa molar 309,332  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
Quiralidade Mistura racêmica
Ponto de fusão 179 a 182 ° C (354 a 360 ° F)
Ponto de ebulição 395 ° C (743 ° F)
Solubilidade em Água 14
  • CNCCC (c1ccccc1) Oc2ccc (cc2) C (F) (F) F
  • InChI = 1S / C17H18F3NO / c1-21-12-11-16 (13-5-3-2-4-6-13) 22-15-9-7-14 (8-10-15) 17 (18, 19) 20 / h2-10,16,21H, 11-12H2,1H3 VerificaY
  • Chave: RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N VerificaY
  (verificar)

A fluoxetina , vendida sob as marcas Prozac e Sarafem, entre outros, é um antidepressivo da classe dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS). É usado no tratamento de transtorno depressivo maior , transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), bulimia nervosa , transtorno do pânico e transtorno disfórico pré-menstrual . Também foi aprovado para o tratamento do transtorno depressivo maior em adolescentes e crianças de 8 anos de idade ou mais. Também tem sido usado para tratar a ejaculação precoce . A fluoxetina é administrada por via oral .

Os efeitos colaterais comuns incluem indigestão, dificuldade para dormir, disfunção sexual, perda de apetite, boca seca e erupção na pele. Os efeitos colaterais graves incluem síndrome da serotonina , mania , convulsões , aumento do risco de comportamento suicida em pessoas com menos de 25 anos de idade e aumento do risco de sangramento. A síndrome de descontinuação é menos provável de ocorrer com fluoxetina do que com outros antidepressivos, mas ainda ocorre em muitos casos. A fluoxetina administrada durante a gravidez está associada a um aumento significativo de defeitos cardíacos congênitos em recém-nascidos. Foi sugerido que a terapia com fluoxetina pode ser continuada durante a amamentação se tiver sido usada durante a gravidez ou se outros antidepressivos forem ineficazes.

A fluoxetina foi descoberta pela Eli Lilly and Company em 1972 e entrou em uso médico em 1986. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Ele está disponível como um medicamento genérico . Em 2019, era o 20º medicamento mais prescrito nos Estados Unidos, com mais de 27  milhões de prescrições. A Lilly também comercializa fluoxetina em uma combinação de dose fixa com olanzapina como olanzapina / fluoxetina (Symbyax).

Usos médicos

Embalagem de blister de fluoxetina cápsulas de 20 mg
Comprimidos de fluoxetina 10 mg

A fluoxetina é freqüentemente usada para tratar transtorno depressivo maior , transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), bulimia nervosa , transtorno do pânico , transtorno disfórico pré-menstrual e tricotilomania . Ele também tem sido usado para cataplexia , obesidade e dependência de álcool , bem como transtorno da compulsão alimentar periódica . A fluoxetina parece ser ineficaz para o transtorno de ansiedade social . Os estudos não apóiam um benefício em crianças com autismo , embora haja apenas evidências provisórias de seu benefício no autismo adulto.

Depressão

A eficácia da fluoxetina para o tratamento agudo e de manutenção do transtorno depressivo maior em adultos, bem como em crianças e adolescentes (8 a 18 anos) foi estabelecida em vários ensaios clínicos. Além de ser eficaz para a depressão em ensaios clínicos duplo-cegos de 6 semanas, a fluoxetina foi melhor do que o placebo na prevenção da recorrência da depressão, quando os pacientes, que originalmente responderam à fluoxetina, foram tratados por mais 38 semanas. A eficácia da fluoxetina para depressão geriátrica e pediátrica também foi demonstrada em estudos controlados com placebo.

A fluoxetina é tão eficaz quanto os antidepressivos tricíclicos, mas é mais bem tolerada. É menos eficaz do que a sertralina , mirtazapina e venlafaxina . De acordo com uma análise de rede de ensaios clínicos, a fluoxetina pode pertencer ao grupo dos antidepressivos menos eficazes; no entanto, sua aceitabilidade é maior do que qualquer outro antidepressivo, exceto agomelatina .

Transtorno obsessivo-compulsivo

A eficácia da fluoxetina no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) foi demonstrada em dois ensaios clínicos multicêntricos randomizados de fase III . Os resultados combinados desses estudos demonstraram que 47% dos participantes tratados com a dose mais alta "melhoraram muito" ou "melhoraram muito" após 13 semanas de tratamento, em comparação com 11% no braço do placebo do estudo. A Academia Americana de Psiquiatria Infantil e Adolescente afirma que os ISRSs , incluindo a fluoxetina, devem ser usados ​​como terapia de primeira linha em crianças, junto com a terapia cognitivo-comportamental (TCC), para o tratamento de TOC moderado a grave.

Síndrome do pânico

A eficácia da fluoxetina no tratamento do transtorno do pânico foi demonstrada em dois ensaios clínicos multicêntricos randomizados de 12 semanas de fase III que envolveram pacientes com diagnóstico de transtorno do pânico, com ou sem agorafobia . No primeiro ensaio, 42% dos indivíduos no braço tratado com fluoxetina estavam livres de ataques de pânico no final do estudo, contra 28% no braço do placebo. No segundo ensaio, 62% dos pacientes tratados com fluoxetina estavam livres de ataques de pânico no final do estudo, contra 44% no braço do placebo.

Bulimia nervosa

Uma revisão sistemática de 2011 discutiu sete estudos que compararam a fluoxetina a um placebo no tratamento da bulimia nervosa , seis dos quais encontraram uma redução estatisticamente significativa nos sintomas, como vômitos e compulsão alimentar. No entanto, nenhuma diferença foi observada entre os braços de tratamento quando a fluoxetina e a psicoterapia foram comparadas à psicoterapia sozinha.

Transtorno disfórico pré-menstrual

A fluoxetina é usada para tratar o distúrbio disfórico pré-menstrual , uma condição em que os indivíduos apresentam sintomas afetivos e somáticos mensalmente durante a fase lútea da menstruação. Tomar fluoxetina 20 mg / d pode ser eficaz no tratamento de PMDD, embora doses de 10 mg / d também tenham sido prescritas de forma eficaz.

Agressão impulsiva

A fluoxetina é considerada um medicamento de primeira linha para o tratamento de agressões impulsivas de baixa intensidade. A fluoxetina reduziu o comportamento agressivo de baixa intensidade em pacientes com transtorno agressivo intermitente e transtorno de personalidade limítrofe . A fluoxetina também reduziu os atos de violência doméstica em alcoólatras com histórico desse tipo de comportamento.

Populações especiais

Em crianças e adolescentes, a fluoxetina é o antidepressivo de escolha devido à evidência provisória que favorece sua eficácia e tolerabilidade. Na gravidez, a fluoxetina é considerada uma droga de categoria C pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. As evidências que sustentam um risco aumentado de malformações fetais graves resultantes da exposição à fluoxetina são limitadas, embora a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) do Reino Unido tenha alertado prescritores e pacientes sobre o potencial de exposição à fluoxetina no primeiro trimestre (durante a organogênese, formação dos órgãos fetais) para causar um ligeiro aumento no risco de malformações cardíacas congênitas no recém-nascido. Além disso, uma associação entre o uso de fluoxetina durante o primeiro trimestre e um risco aumentado de malformações fetais menores foi observada em um estudo.

No entanto, uma revisão sistemática e meta-análise de 21 estudos - publicada no Journal of Obstetrics and Gynecology Canada - concluiu, "o aparente aumento do risco de malformações cardíacas fetais associadas ao uso materno de fluoxetina foi recentemente demonstrado também em mulheres deprimidas que adiaram Terapia com ISRS na gravidez e, portanto, muito provavelmente reflete um viés de determinação. Em geral, as mulheres que são tratadas com fluoxetina durante o primeiro trimestre da gravidez não parecem ter um risco aumentado de malformações fetais importantes. "

De acordo com o FDA, bebês expostos a SSRIs no final da gravidez podem ter um risco aumentado de hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido . Dados limitados suportam esse risco, mas o FDA recomenda que os médicos considerem diminuir os ISRSs, como a fluoxetina, durante o terceiro trimestre. Uma revisão de 2009 recomendou contra a fluoxetina como um SSRI de primeira linha durante a lactação, declarando: "A fluoxetina deve ser vista como um SSRI menos preferido para mães que amamentam, particularmente com bebês recém-nascidos, e nas mães que consumiram fluoxetina durante a gestação." A sertralina é frequentemente o ISRS preferido durante a gravidez devido à exposição fetal relativamente mínima observada e seu perfil de segurança durante a amamentação.

Efeitos adversos

Os efeitos colaterais observados em pessoas tratadas com fluoxetina em ensaios clínicos com uma incidência> 5% e pelo menos duas vezes mais comum em pessoas tratadas com fluoxetina em comparação com aqueles que receberam uma pílula de placebo incluem sonhos anormais , ejaculação anormal , anorexia, ansiedade, astenia , diarreia , boca seca, dispepsia , síndrome da gripe , impotência , insônia , diminuição da libido , náusea, nervosismo, faringite , erupção cutânea, sinusite , sonolência , sudorese, tremor , vasodilatação e bocejo . A fluoxetina é considerada o mais estimulante dos SSRIs (ou seja, é mais propensa a causar insônia e agitação). Também parece ser o mais propenso dos SSRIs a produzir reações dermatológicas (por exemplo, urticária (urticária), erupção cutânea, coceira, etc.).

Disfunção sexual

A disfunção sexual, incluindo perda de libido, anorgasmia , falta de lubrificação vaginal e disfunção erétil , são alguns dos efeitos adversos mais comumente encontrados no tratamento com fluoxetina e outros ISRSs. Enquanto os primeiros ensaios clínicos sugeriram uma taxa relativamente baixa de disfunção sexual, estudos mais recentes nos quais o investigador ativamente indaga sobre problemas sexuais sugerem que a incidência é> 70%. Em 11 de junho de 2019, o Comitê de Avaliação de Risco de Farmacovigilância da Agência Europeia de Medicamentos concluiu que há uma possível associação causal entre o uso de ISRS e disfunção sexual de longa duração que persiste apesar da descontinuação de ISRS, incluindo fluoxetina, e que os rótulos desses medicamentos devem ser atualizado para incluir um aviso.

Síndrome de descontinuação

A meia-vida mais longa da fluoxetina torna menos comum o desenvolvimento da síndrome de descontinuação após a interrupção da terapia, especialmente quando comparados aos antidepressivos com meia-vida mais curta, como a paroxetina . Embora reduções graduais da dose sejam recomendadas com antidepressivos com meia-vida mais curta , a redução gradual pode não ser necessária com fluoxetina.

Gravidez

A exposição a antidepressivos (incluindo fluoxetina) está associada a uma duração média de gravidez mais curta (em três dias), aumento do risco de parto prematuro (em 55%), menor peso ao nascer (em 75 g) e pontuações de Apgar mais baixas (em <0,4 pontos) . Há um aumento de 30–36% nos defeitos cardíacos congênitos entre crianças cujas mães receberam prescrição de fluoxetina durante a gravidez, com o uso de fluoxetina no primeiro trimestre associado a um aumento de 38–65% nos defeitos cardíacos septais .

Suicídio

Em 2007, o FDA exigiu que todos os antidepressivos carregassem um aviso de caixa preta afirmando que os antidepressivos aumentam o risco de suicídio em pessoas com menos de 25 anos. Este aviso é baseado em análises estatísticas conduzidas por dois grupos independentes de especialistas do FDA que encontraram um aumento de 2 vezes de a ideação e comportamento suicida em crianças e adolescentes, e aumento de 1,5 vezes da tendência suicida na faixa etária de 18 a 24 anos. O suicídio foi ligeiramente diminuído para aqueles com mais de 24 anos e estatisticamente significativamente menor no grupo de 65 anos ou mais. Esta análise foi criticada por Donald Klein , que observou que o suicídio, isto é, ideação e comportamento suicida, não é necessariamente um bom marcador substituto para o suicídio consumado, e ainda é possível, embora não comprovado, que os antidepressivos podem prevenir o suicídio real enquanto aumentam o suicídio.

Existem menos dados sobre a fluoxetina do que sobre os antidepressivos como um todo. Para a análise acima no nível de antidepressivo, o FDA teve que combinar os resultados de 295 ensaios de 11 antidepressivos para indicações psiquiátricas para obter resultados estatisticamente significativos . Considerado separadamente, o uso de fluoxetina em crianças aumentou as chances de suicídio em 50%, e em adultos diminuiu as chances de suicídio em aproximadamente 30%. Da mesma forma, a análise realizada pelo UK MHRA encontrou um aumento de 50% nas chances de eventos relacionados ao suicídio, não alcançando significância estatística, nas crianças e adolescentes em uso de fluoxetina em comparação com aqueles em uso de placebo. De acordo com os dados da MHRA, para adultos a fluoxetina não alterou a taxa de automutilação e diminuiu estatisticamente de forma significativa a ideação suicida em 50%.

Prolongamento QT

A fluoxetina pode afetar as correntes elétricas que as células do músculo cardíaco usam para coordenar sua contração, especificamente as correntes de potássio I a e I Ks que repolarizam o potencial de ação cardíaco . Sob certas circunstâncias, isso pode levar ao prolongamento do intervalo QT , uma medição feita em um eletrocardiograma que reflete quanto tempo leva para o coração recarregar eletricamente após cada batimento cardíaco. Quando a fluoxetina é administrada juntamente com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT, ou por pessoas com suscetibilidade à síndrome do QT longo , existe um pequeno risco de ritmos cardíacos anormais potencialmente letais , como Torsades de Pointes . Em 2019, o site de referência do medicamento CredibleMeds lista a Fluoxetina como levando a um risco condicional de arritmias .

Overdose

Na sobredosagem, os efeitos adversos mais frequentes incluem:

Interações

As contra-indicações incluem tratamento prévio (nas últimas 5–6 semanas, dependendo da dose) com IMAOs , como fenelzina e tranilcipromina , devido ao potencial para síndrome da serotonina . Seu uso também deve ser evitado em pessoas com hipersensibilidade conhecida à fluoxetina ou a qualquer um dos outros ingredientes da formulação utilizada. Seu uso em pacientes recebendo simultaneamente pimozida ou tioridazina também é desaconselhado.

Em alguns casos, o uso de medicamentos para resfriado e tosse contendo dextrometorfano com fluoxetina é desaconselhado, devido ao aumento dos níveis de serotonina da fluoxetina, bem como ao fato de que a fluoxetina é um inibidor do citocromo P450 2D6 , que faz com que o dextrometorfano não seja metabolizado a um nível normal taxa, aumentando assim o risco de síndrome da serotonina e outros efeitos colaterais potenciais do dextrometorfano.

Os pacientes que estão tomando anticoagulantes ou AINEs devem ter cuidado ao tomar fluoxetina ou outros ISRSs, pois às vezes podem aumentar os efeitos de afinamento do sangue desses medicamentos.

A fluoxetina e norfluoxetina inibir muitos isozimas do citocromo P450 sistema que estão envolvidos no metabolismo do fármaco . Ambos são inibidores potentes do CYP2D6 (que também é a principal enzima responsável pelo seu metabolismo) e do CYP2C19 , e inibidores leves a moderados do CYP2B6 e CYP2C9 . In vivo , a fluoxetina e a norfluoxetina não afetam significativamente a atividade do CYP1A2 e CYP3A4 . Eles também inibem a atividade da glicoproteína-P , um tipo de proteína de transporte de membrana que desempenha um papel importante no transporte e no metabolismo de drogas e, portanto, substratos da glicoproteína-P, como a loperamida, podem ter seus efeitos centrais potencializados. Este amplo efeito nas vias do corpo para o metabolismo de drogas cria o potencial para interações com muitas drogas comumente usadas.

Seu uso também deve ser evitado em pessoas que recebem outros medicamentos serotonérgicos, como inibidores da monoamina oxidase , antidepressivos tricíclicos , metanfetamina , anfetamina , MDMA , triptanos , buspirona , inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina e outros SSRIs devido ao potencial de desenvolvimento da síndrome da serotonina como um resultado.

Existe também o potencial de interação com drogas altamente ligadas a proteínas devido ao potencial da fluoxetina para deslocar as referidas drogas do plasma ou vice-versa, aumentando assim as concentrações séricas de fluoxetina ou do agente agressor.

Farmacologia

Afinidades de ligação ( K i em nM )

Alvo Molecular
Fluoxetina Norfluoxetina
SERT 1 19
INTERNET 660 2700
DAT 4180 420
5-HT 2A 200 300
5-HT 2B 5000 5100
5-HT 2C 72,6 91,2
α 1 3000 3900
M 1 870 1200
H 2 2700 4600
M 3 1000 760
M 4 2900 2600
M 5 2700 2200
H 1 3250 10.000
As entradas com esta cor indicam um limite inferior de K i .

Farmacodinâmica

A fluoxetina é um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) e não inibe sensivelmente a recaptação da norepinefrina e da dopamina em doses terapêuticas. No entanto, ele retarda a recaptação da serotonina, resultando na persistência da serotonina por mais tempo quando é liberada. Foi demonstrado que grandes doses em ratos induzem um aumento significativo na norepinefrina sináptica e na dopamina. Assim, a dopamina e a norepinefrina podem contribuir para a ação antidepressiva da fluoxetina em humanos em doses supraterapêuticas (60–80 mg). Este efeito pode ser mediado por receptores 5HT 2C , que são inibidos por concentrações mais altas de fluoxetina.

A fluoxetina aumenta a concentração de alopregnanolona circulante , um potente modulador alostérico positivo do receptor GABA A , no cérebro. A norfluoxetina , um metabólito ativo primário da fluoxetina, produz um efeito semelhante nos níveis de alopregnanolona no cérebro de camundongos. Além disso, tanto a fluoxetina quanto a norfluoxetina são elas próprias moduladores, ações que podem ser clinicamente relevantes.

Além disso, descobriu-se que a fluoxetina atua como um agonista do receptor σ 1 , com uma potência maior do que a do citalopram, mas menor do que a da fluvoxamina . No entanto, o significado dessa propriedade não é totalmente claro. A fluoxetina também funciona como um bloqueador de canal da anoctamina 1 , um canal de cloreto ativado por cálcio . Um número de outros canais iónicos , incluindo os receptores de acetilcolina nicotínicos e 5-HT 3 receptores , são também conhecidos por ser inibida em concentrações semelhantes.

A fluoxetina demonstrou inibir a esfingomielinase ácida , um regulador chave dos níveis de ceramida que deriva a ceramida da esfingomielina .

Mecanismo de ação

A fluoxetina estimula o efeito antidepressivo ao inibir a recaptação da serotonina na sinapse ligando-se à bomba de recaptação na membrana neuronal para aumentar a disponibilidade da serotonina e melhorar a neurotransmissão. A norfluoxetina e a desmetilfluoxetina são metabólitos da fluoxetina e também atuam como inibidores da recaptação da serotonina, aumentando a duração de ação da droga.

Farmacocinética

O enantiômero S da norfluoxetina , principal metabólito ativo da fluoxetina.

A biodisponibilidade da fluoxetina é relativamente alta (72%) e as concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 6–8 horas. Apresenta alta ligação às proteínas plasmáticas, principalmente albumina e α 1 -glicoproteína. A fluoxetina é metabolizada no fígado por isoenzimas do citocromo P450 sistema, incluindo CYP2D6 . O papel do CYP2D6 no metabolismo da fluoxetina pode ser clinicamente importante, pois há grande variabilidade genética na função dessa enzima entre as pessoas. O CYP2D6 é responsável pela conversão da fluoxetina em seu único metabólito ativo, a norfluoxetina . Ambas as drogas também são inibidoras potentes do CYP2D6.

A eliminação extremamente lenta da fluoxetina e de seu metabólito ativo norfluoxetina do corpo a distingue de outros antidepressivos. Com o tempo, a fluoxetina e a norfluoxetina inibem seu próprio metabolismo, então a meia-vida de eliminação da fluoxetina aumenta de 1 para 3 dias, após uma dose única, para 4 a 6 dias, após o uso em longo prazo. Da mesma forma, a meia-vida da norfluoxetina é maior (16 dias) após o uso de longo prazo. Portanto, a concentração da droga e de seu metabólito ativo no sangue continua a aumentar durante as primeiras semanas de tratamento, e sua concentração constante no sangue é alcançada somente após quatro semanas. Além disso, a concentração cerebral de fluoxetina e seus metabólitos continua aumentando durante pelo menos as primeiras cinco semanas de tratamento. O benefício total da dose atual que um paciente recebe não é realizado por pelo menos um mês após a ingestão. Por exemplo, em um estudo de 6 semanas, o tempo médio para atingir uma resposta consistente foi de 29 dias. Da mesma forma, a excreção completa da droga pode levar várias semanas. Durante a primeira semana após a interrupção do tratamento, a concentração de fluoxetina no cérebro diminui apenas 50%. O nível de norfluoxetina no sangue quatro semanas após a interrupção do tratamento é de cerca de 80% do nível registrado no final da primeira semana de tratamento e, sete semanas após a descontinuação, a norfluoxetina ainda é detectável no sangue.

Medição em fluidos corporais

A fluoxetina e a norfluoxetina podem ser quantificadas no sangue, plasma ou soro para monitorar a terapia, confirmar o diagnóstico de envenenamento em pessoas hospitalizadas ou auxiliar na investigação de morte médico-legal. As concentrações de fluoxetina no sangue ou no plasma estão geralmente na faixa de 50–500 μg / L em pessoas que tomam o medicamento por seus efeitos antidepressivos, 900–3000 μg / L em sobreviventes de superdosagem aguda e 1000–7000 μg / L em vítimas de superdosagem fatal . As concentrações de norfluoxetina são aproximadamente iguais às do fármaco original durante a terapia crônica, mas podem ser substancialmente menores após a superdosagem aguda, uma vez que requer pelo menos 1–2 semanas para o metabólito atingir o equilíbrio.

Uso

Em 2010, mais de 24,4 milhões de prescrições de fluoxetina genérica foram fornecidas nos Estados Unidos, tornando-o o terceiro antidepressivo mais prescrito depois da sertralina e do citalopram . Em 2011, 6 milhões de prescrições de fluoxetina foram fornecidas no Reino Unido.

História

O trabalho que acabou levando à descoberta da fluoxetina começou na Eli Lilly and Company em 1970 como uma colaboração entre Bryan Molloy e Robert Rathbun. Naquela época, sabia-se que o anti - histamínico difenidramina apresenta algumas propriedades antidepressivas. A 3-fenoxi-3-fenilpropilamina, composto estruturalmente semelhante à difenidramina, foi tomada como ponto de partida, e Molloy sintetizou uma série de dezenas de seus derivados. Na esperança de encontrar um derivado inibindo apenas a recaptação da serotonina, um cientista da Eli Lilly, David T. Wong , propôs retestar a série para a recaptação in vitro de serotonina, norepinefrina e dopamina . Este teste, realizado por Jong-Sir Horng em maio de 1972, mostrou que o composto mais tarde denominado fluoxetina é o inibidor mais potente e seletivo da recaptação de serotonina da série. Wong publicou o primeiro artigo sobre fluoxetina em 1974. Um ano depois, recebeu o nome químico oficial fluoxetina e a Eli Lilly and Company deu-lhe o nome comercial de Prozac. Em fevereiro de 1977, Dista Products Company, uma divisão da Eli Lilly & Company, entrou com um pedido de novo medicamento investigativo para a US Food and Drug Administration (FDA) para fluoxetina.

A fluoxetina apareceu no mercado belga em 1986. Nos Estados Unidos, o FDA deu sua aprovação final em dezembro de 1987 e, um mês depois, a Eli Lilly começou a comercializar o Prozac; as vendas anuais nos EUA alcançaram US $ 350 milhões em um ano. As vendas mundiais finalmente atingiram um pico de US $ 2,6 bilhões por ano.

A Lilly tentou várias estratégias de extensão de linha de produtos , incluindo formulações de liberação estendida e pagando por ensaios clínicos para testar a eficácia e segurança da fluoxetina no transtorno disfórico pré-menstrual e rebatizando a fluoxetina para essa indicação como "Sarafem" após ter sido aprovada pelo FDA em 2000, a seguir a recomendação de um comitê consultivo em 1999. A invenção de usar fluoxetina para tratar PMDD foi feita por Richard Wurtman no MIT; a patente foi licenciada para sua startup, Interneuron, que por sua vez a vendeu para Lilly.

Para defender sua receita de Prozac da competição de genéricos, a Lilly também travou uma batalha multimilionária de cinco anos no tribunal com a empresa de genéricos Barr Pharmaceuticals para proteger suas patentes de fluoxetina, e perdeu os casos de suas patentes de extensão de linha, além das para Sarafem, abrindo fluoxetina para fabricantes de genéricos a partir de 2001. Quando a patente de Lilly expirou em agosto de 2001, a competição de medicamentos genéricos diminuiu as vendas de fluoxetina da Lilly em 70% em dois meses.

Em 2000, um banco de investimento havia projetado que as vendas anuais da Sarafem poderiam chegar a US $ 250 milhões / ano. As vendas da Sarafem atingiram cerca de US $ 85 milhões / ano em 2002 e, naquele ano, a Lilly vendeu seus ativos ligados ao medicamento por US $ 295 milhões para a Galen Holdings, uma pequena empresa farmacêutica irlandesa especializada em dermatologia e saúde feminina que tinha uma equipe de vendas encarregada de ginecologistas 'escritórios; analistas acharam o negócio sensato, já que as vendas anuais da Sarafem fizeram uma diferença financeira material para Galen, mas não para Lilly.

Trazer Sarafem ao mercado prejudicou a reputação de Lilly em alguns setores. A categoria diagnóstica de PMDD foi controversa desde que foi proposta pela primeira vez em 1987, e o papel de Lilly em mantê-la no apêndice do DSM-IV-TR , cujas discussões começaram em 1998, foi criticado. Lilly foi criticada por inventar uma doença para ganhar dinheiro e por não inovar, mas apenas buscar maneiras de continuar ganhando dinheiro com os medicamentos existentes. Também foi criticado pelo FDA e grupos preocupados com a saúde da mulher por comercializar o Sarafem de forma muito agressiva quando foi lançado pela primeira vez; a campanha incluiu um comercial de televisão com uma mulher atormentada no supermercado que se pergunta se tem TDPM.

Sociedade e cultura

Pilotos de aeronaves americanas

A partir de 5 de abril de 2010, a fluoxetina se tornou uma das quatro drogas antidepressivas que a FAA permitia para pilotos com autorização de um examinador médico de aviação . Os outros antidepressivos permitidos são sertralina (Zoloft), citalopram (Celexa) e escitalopram (Lexapro). Estes quatro permanecem os únicos antidepressivos permitidos pela FAA a partir de 2 de dezembro de 2016.

Sertralina, citalopram e escitalopram são os únicos antidepressivos permitidos para certificação médica da EASA , em janeiro de 2019.

Efeitos ambientais

A fluoxetina foi detectada em ecossistemas aquáticos, especialmente na América do Norte. Há um crescente corpo de pesquisas abordando os efeitos da exposição à fluoxetina (entre outros SSRIs) em espécies aquáticas não-alvo.

Em 2003, um dos primeiros estudos abordou em detalhes os efeitos potenciais da fluoxetina na vida selvagem aquática; esta pesquisa concluiu que a exposição em concentrações ambientais era de pouco risco para os sistemas aquáticos se uma abordagem de quociente de risco fosse aplicada à avaliação de risco. No entanto, eles também declararam a necessidade de mais pesquisas abordando as consequências subletais da fluoxetina, focalizando especificamente a sensibilidade das espécies de estudo, respostas comportamentais e desfechos modulados pelo sistema da serotonina .

Desde 2003, vários estudos relataram impactos induzidos pela fluoxetina em uma série de desfechos comportamentais e fisiológicos, induzindo comportamento antipredador, reprodução e forrageamento em ou abaixo das concentrações detectadas em campo. No entanto, uma revisão de 2014 sobre a ecotoxicologia da fluoxetina concluiu que, naquela época, não era possível chegar a um consenso sobre a capacidade de dosagens ambientalmente realistas de afetar o comportamento da vida selvagem.

Política

Durante a campanha de 1990 para governador da Flórida , foi divulgado que um dos candidatos, Lawton Chiles , teve depressão e voltou a tomar fluoxetina, levando seus oponentes políticos a questionar sua aptidão para servir como governador.

Referências

Leitura adicional

links externos

Ouça este artigo ( 37 minutos )
Ícone falado da Wikipedia
Este arquivo de áudio foi criado a partir de uma revisão deste artigo datada de 13 de março de 2021 e não reflete as edições subsequentes. ( 2021-03-13 )
  • "Fluoxetina" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
  • "Cloridrato de fluoxetina" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.