EIF4E - EIF4E
O fator de iniciação da tradução eucariótica 4E , também conhecido como eIF4E , é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene EIF4E .
Estrutura e função
A maior parte dos eucariotas celulares mRNAs são bloqueados nas suas extremidades 5'- com a 7-metil- guanosina cinco privilegiada tampão estrutura, m7GpppX (em que X é qualquer nucleótido). Esta estrutura está envolvida em vários processos celulares, incluindo eficiência translacional aprimorada, splicing, estabilidade de mRNA e exportação nuclear de RNA. eIF4E é um fator de iniciação da tradução eucariótica envolvido no direcionamento dos ribossomos para a estrutura cap dos mRNAs. É um 24-kD poli péptido que existe tanto como uma forma livre e como parte do eIF4F complexo de pré-iniciação. Quase todo o mRNA celular requer eIF4E para ser traduzido em proteína. O polipeptídeo eIF4E é o componente limitante da taxa do aparelho de tradução eucariótica e está envolvido na etapa de ligação do mRNA-ribossomo da síntese de proteínas eucarióticas.
As outras subunidades de eIF4F são um polipeptídeo de 47 kD, denominado eIF4A , que possui atividades de ATPase e RNA helicase , e um polipeptídeo de andaime de 220 kD, eIF4G .
Alguns vírus cortam o eIF4G de tal forma que o sítio de ligação do eIF4E é removido e o vírus é capaz de traduzir suas proteínas sem o eIF4E. Além disso, algumas proteínas celulares, as mais notáveis sendo as proteínas de choque térmico, não requerem eIF4E para serem traduzidas. Tanto os vírus quanto as proteínas celulares conseguem isso por meio de um sítio de entrada do ribossomo interno no RNA.
Regulamento
Uma vez que eIF4E é um fator de iniciação que é relativamente baixo em abundância, eIF4E é um alvo potencial para controle transcricional. A regulação de eIF4E pode ser alcançada por meio de três mecanismos distintos: transcrição, fosforilação e proteínas inibitórias.
uma. Regulação de eIF4E por expressão gênica
Os mecanismos responsáveis pela regulação da transcrição eIF4E não são totalmente compreendidos. No entanto, vários relatórios sugerem uma correlação entre os níveis de myc e os níveis de mRNA de eIF4E durante o ciclo celular. A base desta relação foi ainda estabelecida pela caracterização de dois locais de ligação a myc (repetições CACGTG E box) na região do promotor do gene eIF4E. Este motivo de sequência é compartilhado com outros alvos in vivo para myc e mutações nas repetições da caixa E de eIF4E inativaram a região do promotor, diminuindo assim sua expressão.
b. Regulação de eIF4E por Fosforilação
Estímulos como hormônios, fatores de crescimento e mitógenos que promovem a proliferação celular também aumentam as taxas de tradução ao fosforilar o eIF4E. Embora as taxas de fosforilação e tradução de eIF4E nem sempre estejam correlacionadas, padrões consistentes de fosforilação de eIF4E são observados ao longo do ciclo celular; em que baixa fosforilação é observada durante as fases G 0 e M e alta fosforilação é observada durante as fases G 1 e S. Esta evidência é ainda suportada pela estrutura cristalina de eIF4E, que sugere que a fosforilação no resíduo de serina 209 pode aumentar a afinidade de eIF4E para mRNA limitado.
c. Regulação de eIF4E por proteínas inibitórias
A montagem do complexo eIF4F é inibida por proteínas conhecidas como proteínas de ligação a eIF4E (4E-BPs), que são pequenas proteínas estáveis ao calor que bloqueiam a tradução dependente do cap. 4E-BPs não fosforilados interagem fortemente com eIF4E, evitando assim a tradução; enquanto que os 4E-BPs fosforilados se ligam fracamente ao eIF4E e, portanto, não interferem no processo de tradução. Além disso, a ligação dos 4E-BPs inibe a fosforilação de Ser209 em eIF4E.
O papel do eIF4E no câncer
O papel de eIF4E no câncer foi estabelecido após Lazaris-Karatzas et al. fez a descoberta de que a superexpressão de eIF4E causa transformação tumorigênica de fibroblastos. Desde essa observação inicial, vários grupos recapitularam esses resultados em diferentes linhas de células. Como resultado, a atividade de eIF4E está implicada em vários tipos de câncer, incluindo câncer de mama, pulmão e próstata. Na verdade, o perfil transcricional de tumores humanos metastáticos revelou uma assinatura metabólica distinta em que eIF4E é conhecido por ser constantemente regulado para cima.
FMRP reprime tradução por meio de ligação EIF4E
A proteína de retardo mental X frágil ( FMR1 ) atua para regular a tradução de mRNAs específicos por meio de sua ligação com eIF4E. FMRP atua ligando-se ao CYFIP1 , que liga diretamente eIF4e em um domínio que é estruturalmente semelhante aos encontrados em 4E-BPs, incluindo EIF4EBP3, EIF4EBP1 e EIF4EBP2. O complexo FMRP / CYFIP1 liga-se de forma a impedir a interação eIF4E-eIF4G, necessária para que a tradução ocorra. A interação FMRP / CYFIP1 / eIF4E é fortalecida pela presença de mRNA (s). Em particular, o RNA BC1 permite uma interação ideal entre FMRP e CYFIP1. O RNA-BC1 é um mRNA dendrítico não traduzível, que se liga ao FMRP para permitir sua associação com um mRNA alvo específico. BC1 pode funcionar para regular FMRP e interações de mRNA na (s) sinapse (s) por meio de seu recrutamento de FMRP para o mRNA apropriado.
Além disso, a FMRP pode recrutar CYFIP1 para mRNAs específicos a fim de reprimir a tradução. O inibidor da tradução FMRP-CYFIP1 é regulado pela estimulação do (s) neurônio (s). O aumento da estimulação sináptica resultou na dissociação de eIF4E e CYFIP1, permitindo o início da tradução.
Interações
EIF4E demonstrou interagir com:
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Jain S, Khuri FR, Shin DM (2004). "Prevenção do câncer de cabeça e pescoço: situação atual e perspectivas futuras". Current Problems in Cancer . 28 (5): 265–86. doi : 10.1016 / j.currproblcancer.2004.05.003 . PMID 15375804 .
- Culjkovic B, Topisirovic I, Borden KL (2007). "Controlando a expressão do gene através de regulons de RNA: o papel do fator de iniciação da tradução eIF4E eucariótico" . Ciclo celular . 6 (1): 65–9. doi : 10.4161 / cc.6.1.3688 . PMID 17245113 .
- Malys N., McCarthy JE (2010). "Iniciação da tradução: podem-se antecipar variações no mecanismo". Cellular and Molecular Life Sciences . 68 (6): 991–1003. doi : 10.1007 / s00018-010-0588-z . PMID 21076851 . S2CID 31720000 .
links externos
- Iniciação da tradução dependente de cap da Nature Reviews Microbiology . Uma boa imagem e visão geral da função dos fatores de iniciação.
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .