Ataxia episódica - Episodic ataxia

Ataxia episódica
Especialidade Mutações do canal iônico do sistema nervoso ( canalopatias )

A ataxia episódica ( EA ) é uma doença autossômica dominante caracterizada por surtos esporádicos de ataxia (descoordenação grave) com ou sem miocimia (movimento muscular contínuo). Existem sete tipos reconhecidos, mas a maioria deve-se a duas entidades reconhecidas. A ataxia pode ser provocada por estresse psicológico ou sobressalto , ou esforço pesado, incluindo exercícios. Os sintomas podem aparecer pela primeira vez na infância. Existem pelo menos seis loci para EA, dos quais 4 são genes conhecidos. Alguns pacientes com IA também têm enxaqueca ou doenças degenerativas cerebelares progressivas, sintomáticas de enxaqueca hemiplégica familiar ou ataxia espinocerebelar . Alguns pacientes respondem à acetazolamida, enquanto outros não.

sinais e sintomas

Normalmente, a ataxia episódica se apresenta como surtos de ataxia induzidos por sobressalto, estresse ou esforço. Alguns pacientes também apresentam tremores contínuos de vários grupos motores, conhecidos como miocimia . Outros pacientes apresentam nistagmo , vertigem , zumbido , diplopia ou convulsões .

Causa

Os vários sintomas da EA são causados ​​pela disfunção de áreas diferentes. A ataxia, o sintoma mais comum, é devido ao disparo incorreto das células de Purkinje no cerebelo . Isso se deve ao mau funcionamento direto dessas células, como no EA2, ou à regulação inadequada dessas células, como no EA1. As convulsões são provavelmente devido ao disparo alterado dos neurônios do hipocampo (camundongos nulos KCNA1 têm convulsões por esse motivo).

Fisiopatologia

EA1: KCNA1

Figura 1. Estrutura esquemática de K V 1.1 com as mutações de ataxia episódica tipo 1 anotadas em vermelho.

A ataxia episódica tipo 1 (EA1) é caracterizada por ataques de ataxia generalizada induzida por emoção ou estresse, com miocimia durante e entre os ataques. Este distúrbio também é conhecido como ataxia episódica com miocimia (EAM), ataxia paroxística hereditária com neuromiotonia e síndrome de Isaacs-Mertens. O início da EA1 ocorre durante a primeira infância até a adolescência e persiste por toda a vida do paciente. Os ataques duram de segundos a minutos. Mutações no gene KCNA1 , que codifica o canal de potássio controlado por voltagem K V 1.1, são responsáveis ​​por este subtipo de ataxia episódica. K V 1.1 é fortemente expresso em células em cesta e interneurônios que formam sinapses GABAérgicas em células de Purkinje . Os canais auxiliam na fase de repolarização dos potenciais de ação, afetando assim a entrada inibitória nas células de Purkinje e, portanto, toda a saída motora do cerebelo . EA1 é um exemplo de sinaptopatia . Existem atualmente 17 mutações K V 1.1 associadas a EA1, Tabela 1 e Figura 1. 15 dessas mutações foram pelo menos parcialmente caracterizadas em ensaios eletrofisiológicos baseados em cultura de células, em que 14 dessas 15 mutações demonstraram alterações drásticas na função do canal. Conforme descrito na Tabela 1, a maioria das mutações associadas a EA1 conhecidas resultam em uma diminuição drástica na quantidade de corrente através dos canais K V 1.1. Além disso, esses canais tendem a se ativar em potenciais mais positivos e taxas mais lentas, demonstrado por mudanças positivas em seus valores V½ e constantes de tempo de ativação τ mais lentas, respectivamente. Além disso, algumas dessas mutações produzem canais que se desativam em taxas mais rápidas (desativação τ), o que também resultaria em diminuição da corrente através desses canais. Embora essas mudanças biofísicas nas propriedades do canal provavelmente sejam a base de parte da diminuição da corrente observada em experimentos, muitas mutações também parecem resultar em canais mal dobrados ou mal afetados, o que provavelmente é a principal causa da disfunção e da patogênese da doença. Presume-se, embora ainda não provado, que a diminuição na corrente mediada por K V 1.1 leva a potenciais de ação prolongados em interneurônios e células em cesta. Como esses canais são importantes na regulação da atividade das células de Purkinje, é provável que isso resulte em uma entrada inibitória aumentada e aberrante nas células de Purkinje e, portanto, interrompida a ativação das células de Purkinje e a saída do cerebelo.

Tabela 1. Mutações em KCNA1 relacionadas à ataxia episódica tipo 1
Mutação Posição Amplitude da corrente
(% tipo selvagem)
Ativação Desativação (τ) De outros Referências
τ
V174F S1 7,6% 25mV positivo Inalterado Inalterado , , ,
I177N S1 5,9% 60mV positivo Mais devagar Mais rápido Menor tempo médio de abertura e menor condutância de canal único ,
F184C S1 15,1% 24mV positivo Mais devagar Mais devagar Menos canais na membrana , , ,
T226A S2 5% 15mV positivo Mais devagar Mais devagar ,
T226M S2 5% 15mV positivo Mais devagar Mais devagar ,
T226R S2 3% ? ? ?
R239S S2 0% N / D N / D N / D Tráfego impróprio , ,
A242P S2 10% 4mV negativo Mais devagar Mais devagar
P244H S2-3 Inalterado Inalterado Inalterado Inalterado
F249I S2-3 1% Inalterado Inalterado Mais devagar Tráfego impróprio , ,
G311S S3-4 22,9% 30mV positivo Inalterado Inalterado
E325D S5 7,7% 52,4mV positivo Mais rápido Mais rápido Tradução ou estabilidade prejudicada , , , , ,
L329I S5 ? ? ? ?
S342I S5 ? ? ? ?
V404I S6 Inalterado 12mV positivo Mais devagar Mais devagar ,
V408A Terminal C 68% Inalterado Mais rápido Mais rápido Menor tempo médio de abertura, mais e maiores sIPSCs em camundongos , , , , , , ,
R417X Terminal C 2% 9mV positivo Mais devagar Mais rápido Misfolds e formam agregados membranosos ,
A amplitude da corrente refere-se à quantidade de corrente através dos canais mutantes versus do tipo selvagem em cultura de células ou ensaios de oócitos. A ativação V½ é o potencial no qual a população de canais é ativada ao máximo pela metade, sendo que o τ que o acompanha é a constante de tempo da ativação da população. A desativação τ é semelhante à ativação, referindo-se, em vez disso, à constante de tempo de fechamento da população. sIPSCs são correntes pós-sinápticas inibitórias espontâneas. As células com fundo vermelho indicam que esta propriedade resultará em diminuição da corrente K V 1.1, enquanto as células com fundo verde indicam aumento da corrente através deste canal.

EA2: CACNA1A

Figura 2. Estrutura esquemática de Ca V 2.1 com as mutações de ataxia episódica tipo 2 observadas em vermelho.

A ataxia episódica tipo 2 (EA2) é caracterizada por ataques de ataxia responsivos à acetazolamida com ou sem enxaqueca. Pacientes com EA2 também podem apresentar atrofia cerebelar progressiva, nistagmo , vertigem, distúrbios visuais e disartria. Esses sintomas duram de horas a dias, em contraste com EA1, que dura de segundos a minutos. Os ataques podem ser acompanhados por aumento da freqüência cardíaca e pressão arterial, tremores moderados a graves e gagueira. Como o EA1, os ataques podem ser precipitados por exercícios, estresse / agitação emocional, estresse físico ou calor (temperatura corporal superaquecida), mas também por café e álcool . EA2 é causado por mutações em CACNA1A , que codifica o canal de cálcio controlado por voltagem do tipo P / Q Ca V 2.1, e também é o gene responsável por causar ataxia espinocerebelar tipo 6 e enxaqueca hemiplégica familiar tipo 1. EA2 também é referido como ataxia episódica com nistagmo, cerebelopatia paroxística hereditária, ataxia paroxística familiar e ataxia cerebelar paroxística hereditária responsiva à acetazolamida (AHPCA). Existem atualmente 19 mutações associadas ao EA2, embora apenas 3 tenham sido caracterizadas eletrofisiologicamente, tabela 2 e figura 2. Destas, todas resultam em diminuição da corrente através desses canais. Supõe-se que as outras mutações, especialmente as mutações de splicing e frameshift, também resultam em uma diminuição drástica nas correntes de Ca V 2.1, embora este possa não ser o caso para todas as mutações. CACNA1A é fortemente expresso nas células de Purkinje do cerebelo, onde está envolvido no acoplamento de potenciais de ação com a liberação de neurotransmissores. Assim, espera-se que a diminuição na entrada de Ca 2+ através dos canais de Ca V 2.1 resulte na diminuição da produção das células de Purkinje, mesmo que elas disparem a uma taxa apropriada. O camundongo cambaleante é um modelo amplamente usado para estudar EA2, pois desenvolveu uma mutação homóloga espontânea em Cacna1a no início dos anos 1960. Alternativamente, algumas mutações CACNA1A, como as observadas na enxaqueca hemiplégica familiar tipo 1, resultam em aumento da entrada de Ca 2+ e, portanto, liberação aberrante do transmissor. Isso também pode resultar em excitotoxicidade, como pode ocorrer em alguns casos de ataxia espinocerebelar tipo-6 .

Tabela 2. Mutações em CACNA1A relacionadas à ataxia episódica tipo 2
Mutação Posição Efeito Sinais Cerebelares Referências
H253Y D1-poro ? sim
C271Y * D1-poro Corrente máxima diminuída devido à instabilidade da proteína sim
G293R * D1-poro Corrente máxima diminuída devido à instabilidade da proteína sim ,
F624LfsX657 D2S5 ? sim
Q681RfsX780 D2-poro ? sim
S753fsX780 D2S6 ? sim
P1266LfsX1293 D3S1 ? sim ,
R1278X D3S1-2 ? sim
F1391LfsX1429 D3S5 ? sim
Y1443X D3-poro ? sim
F1490K D3S6 Sem corrente, embora expressa sim
R1546X D4S1 ? sim
A1593_Y1594delinsD D4S2 ? sim
R1661H D4S4 ? sim
R1664Q * D4S4 ? sim
E1756K D4-poro ? sim
Splicing Intron 11 ? sim
Splicing Intron 26 ? sim
Splicing Intron 28 ? sim
*
Também diagnosticado como ataxia espinocerebelar tipo 6

EA3: 1q42

A ataxia episódica tipo 3 (EA3) é semelhante à EA1, mas frequentemente também se apresenta com zumbido e vertigem . Os pacientes geralmente apresentam crises de ataxia que duram menos de 30 minutos e ocorrem uma ou duas vezes ao dia. Durante as crises, eles também apresentam vertigem, náusea, vômito, zumbido e diplopia . Esses ataques às vezes são acompanhados por dores de cabeça e precipitados por estresse, fadiga, movimento e excitação após o sono. Os ataques geralmente começam na primeira infância e duram por toda a vida do paciente. A administração de acetazolamida foi bem-sucedida em alguns pacientes. Como o EA3 é extremamente raro, atualmente não há nenhum gene causador conhecido. O locus desse distúrbio foi mapeado para o braço longo do cromossomo 1 (1q42).

EA4

Também conhecida como ataxia vestibulocerebelar periódica, a ataxia episódica tipo 4 (EA4) é uma forma extremamente rara de ataxia episódica diferenciada de outras formas pelo início na terceira à sexta geração de vida, perseguição suave defeituosa e nistagmo evocado pelo olhar. Os pacientes também apresentam vertigem e ataxia. Existem apenas duas famílias conhecidas com EA4, ambas localizadas na Carolina do Norte . O locus para EA4 é desconhecido.

EA5: CACNB4

Existem duas famílias conhecidas com ataxia episódica do tipo 5 (EA5).

Esses pacientes podem apresentar um fenótipo de sobreposição de ataxia e convulsões semelhantes à epilepsia mioclônica juvenil . Na verdade, a epilepsia mioclônica juvenil e o EA5 são alélicos e produzem proteínas com disfunção semelhante.

Pacientes com EA5 puro apresentam episódios recorrentes de ataxia com vertigem. Entre os ataques, eles apresentam nistagmo e disartria . Esses pacientes respondem à acetazolamida .

Tanto a epilepsia mioclônica juvenil quanto o EA5 são resultado de mutações no CACNB4 , um gene que codifica a subunidade β 4 do canal de cálcio . Essa subunidade se aglutina com as subunidades α e produz canais que se desativam lentamente após a abertura.

Pacientes EA5 têm uma mutação de cisteína para fenilalanina na posição 104.

Assim, resulta em canais com corrente 30% maior do que o tipo selvagem.

Como esta subunidade é expressa no cerebelo , presume-se que tal aumento da corrente resulta em hiperexcitabilidade neuronal

Variação codificadora e não codificadora do gene CACNB4 da subunidade beta4 do canal de cálcio humano em pacientes com epilepsia generalizada idiopática e ataxia episódica.

EA6: SLC1A3

A ataxia episódica tipo 6 (EA6) é uma forma rara de ataxia episódica, identificada inicialmente em um menino de 10 anos que apresentou pela primeira vez episódios de 30 minutos de diminuição do tônus ​​muscular durante a infância. Ele exigiu "terapia de equilíbrio" quando criança para ajudá-lo a andar e teve vários ataques atáxicos, cada um separado por meses a anos. Esses ataques foram precipitados por febre. Ele tem atrofia cerebelar e convulsões subclínicas. Durante os ataques posteriores, ele também apresentou distorções do hemicampo esquerdo, ataxia, fala arrastada, seguida de dor de cabeça. Depois de se matricular na escola, ele desenvolveu ataques de contração muscular rítmica com confusão concomitante, também com duração de aproximadamente 30 minutos. Ele também apresentou, em vários momentos, enxaquecas. Este paciente carrega uma substituição de prolina por arginina no quinto segmento transmembrana do gene SLC1A3 . Este gene codifica a proteína transportadora de aminoácidos excitatórios 1 (EAAT1), que é responsável pela captação de glutamato . Em ensaios de cultura de células, esta mutação resulta na redução drástica da captação de glutamato de uma maneira dominante negativa. Isso provavelmente se deve à diminuição da síntese ou estabilidade da proteína. Como essa proteína é expressa fortemente no tronco cerebral e cerebelo , é provável que essa mutação resulte em excitotoxicidade e / ou hiperexcitabilidade, levando a ataxia e convulsões. As mutações em EAAT1 (GLAST) foram subsequentemente identificadas em uma família com ataxia episódica.

Diagnóstico

Tratamento

Dependendo do subtipo, muitos pacientes acham que a terapia com acetazolamida é útil na prevenção de crises. Em alguns casos, os ataques persistentes resultam em encurtamento do tendão, para o qual a cirurgia é necessária.

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas