Eflornitina - Eflornithine
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| Dados clínicos | |
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| Nomes comerciais | Vaniqa, outros |
| Outros nomes | α-difluorometilornitina ou DFMO |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| Dados de licença | |
Categoria de gravidez |
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| Vias de administração |
intravenoso , tópico |
| Código ATC | |
| Status legal | |
| Status legal | |
| Dados farmacocinéticos | |
| Biodisponibilidade | 100% (intravenoso) insignificante (dérmico) |
| Metabolismo | Não metabolizado |
| Meia-vida de eliminação | 8 horas |
| Excreção | Rins |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Painel CompTox ( EPA ) | |
| Dados químicos e físicos | |
| Fórmula | C 6 H 12 F 2 N 2 O 2 |
| Massa molar | 182,171 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (o que é isso?) (verificar)
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Eflornitina , vendida sob a marca Vaniqa entre outros, é um medicamento usado para tratar a tripanossomíase africana (doença do sono) e o crescimento excessivo de pelos no rosto em mulheres. Especificamente, é usado para o segundo estágio da doença do sono causada por T. b. gambiense e pode ser usado com nifurtimox . É usado por injeção ou aplicado na pele.
Os efeitos colaterais comuns quando aplicados na forma de creme incluem erupção na pele, vermelhidão e queimação. Os efeitos colaterais da forma injetável incluem supressão da medula óssea , vômitos e convulsões . Não está claro se é seguro usar durante a gravidez ou amamentação . É recomendado normalmente para crianças com mais de 12 anos.
A eflornitina foi desenvolvida na década de 1970 e passou a ser usada na medicina em 1990. Foi adicionada à Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde em 2009, sendo os medicamentos mais seguros e eficazes necessários em um sistema de saúde . Não existe uma versão genérica em 2015 nos Estados Unidos. Nos Estados Unidos, a forma injetável pode ser obtida nos Centros de Controle e Prevenção de Doenças . Nas regiões do mundo onde a doença é comum, a eflornitina é fornecida gratuitamente pela Organização Mundial da Saúde .
Usos médicos
Doença do sono
A doença do sono, ou tripanossomíase, é tratada com pentamidina ou suramina (dependendo da subespécie do parasita) administrada por injeção intramuscular na primeira fase da doença e com injeção intravenosa de melarsoprol e eflornitina na segunda fase da doença. Efornitina é comumente administrada em combinação com nifurtimox , o que reduz o tempo de tratamento para 7 dias de infusões de eflornitina mais 10 dias de comprimidos de nifurtimox oral.
Eflornitina também é eficaz em combinação com outros medicamentos, como melarsoprol e nifurtimox. Um estudo em 2005 comparou a segurança da eflornitina sozinha com o melarsoprol e descobriu que a eflornitina é mais eficaz e segura no tratamento da doença do sono de segundo estágio Trypanosoma brucei gambiense . A eflornitina não é eficaz no tratamento do Trypanosoma brucei rhodesiense devido à baixa sensibilidade do parasita à droga. Em vez disso, o melarsoprol é usado para tratar o Trypanosoma brucei rhodesiense . Outro ensaio clínico randomizado em Uganda comparou a eficácia de várias combinações dessas drogas e descobriu que a combinação nifurtimox-eflornitina era o esquema teórico de primeira linha mais promissor.
Um ensaio clínico randomizado foi conduzido no Congo, Costa do Marfim, República Democrática do Congo e Uganda para determinar se um regime intravenoso de 7 dias foi tão eficiente quanto o regime padrão de 14 dias para casos novos e recorrentes. Os resultados mostraram que o regime encurtado foi eficaz em casos de recidiva, mas foi inferior ao regime padrão para novos casos da doença.
O tratamento combinado com nifurtimox-eflornitina (NECT) é um regime eficaz para o tratamento da tripanossomíase gambiense africana de segundo estágio .
Resistência ao tripanossomo
Após sua introdução no mercado na década de 1980, a eflornitina substituiu o melarsoprol como medicamento de primeira linha contra a tripanossomíase humana africana (HAT) devido à sua toxicidade reduzida para o hospedeiro. Trypanosoma brucei resistente à eflornitina foi relatado já em meados da década de 1980.
Acredita-se que o gene TbAAT6, conservado no genoma dos tripanossomas, seja o responsável pelo transportador transmembrana que leva a eflornitina para dentro da célula. A perda desse gene devido a mutações específicas causa resistência à eflornitina em vários tripanossomos. Se a eflornitina for prescrita a um paciente com tripanossomíase humana africana causada por um tripanossomo que contém um gene TbAAT6 mutado ou ineficaz, o medicamento será ineficaz contra a doença. A resistência à eflornitina aumentou o uso de melarsoprol, apesar de sua toxicidade, que foi associada à morte de 5% dos pacientes receptores de HAT.
Excesso de pelos faciais em mulheres
O creme tópico é indicado para o tratamento do hirsutismo facial na mulher. É o único tratamento tópico de prescrição que retarda o crescimento dos pelos faciais. É aplicado em camada fina duas vezes ao dia, com intervalo mínimo de oito horas entre as aplicações. Em estudos clínicos com Vaniqa, 81% por cento das mulheres apresentaram melhora clínica após doze meses de tratamento. Resultados positivos foram observados após oito semanas. No entanto, a descontinuação do creme causou crescimento do cabelo de volta aos níveis basais em 8 semanas.
O tratamento com Vaniqa reduz significativamente a carga psicológica do hirsutismo facial.
Terapia preventiva quimio
Observou-se que a ornitina descarboxilase (ODC) apresenta alta atividade nas células tumorais, promovendo o crescimento e divisão celular, enquanto a ausência da atividade ODC leva ao esgotamento da putrescina, causando prejuízo da síntese de RNA e DNA. Normalmente, as drogas que inibem o crescimento celular são consideradas candidatas à terapia do câncer, portanto, acreditava-se que a eflornitina tinha uma utilidade potencial como agente anticâncer. Ao inibir a ODC, a eflornitina inibe o crescimento e a divisão celular de células cancerosas e não cancerosas.
No entanto, vários ensaios clínicos demonstraram resultados menores. Verificou-se que a inibição da ODC pela eflornitina não mata as células em proliferação, tornando a eflornitina ineficaz como agente quimioterápico. A inibição da formação de poliaminas pela atividade de ODC pode ser melhorada por meios dietéticos e bacterianos porque altas concentrações são encontradas no queijo, carne vermelha e algumas bactérias intestinais, fornecendo reservas se a ODC for inibida. Embora o papel das poliaminas na carcinogênese ainda não esteja claro, a síntese de poliaminas foi considerada mais um agente causador do que um efeito associativo no câncer.
Outros estudos sugeriram que a eflornitina ainda pode ajudar em alguma quimioprevenção, reduzindo os níveis de poliamina na mucosa colorretal, com fortes evidências pré-clínicas adicionais disponíveis para a aplicação de eflornitina na carcinogênese colorretal e cutânea. Isso fez da eflornitina uma terapia quimiopreventiva apoiada especificamente para câncer de cólon em combinação com outros medicamentos. Vários estudos adicionais descobriram que a eflornitina em combinação com outros compostos diminui as concentrações de carcinogênicos de etilnitrosoureia, dimetilhidrazina, azoximetano, metilnitrosoureia e hidroxibutilnitrosamina no cérebro, medula espinhal, intestino, glândula mamária e bexiga urinária.
Contra-indicações
Tópico
O uso tópico é contra-indicado em pessoas com hipersensibilidade à eflornitina ou a qualquer um dos excipientes.
Ao longo dos ensaios clínicos, os dados de um número limitado de gestações expostas indicam que não há evidência clínica de que o tratamento com Vaniqa afeta negativamente mulheres grávidas ou fetos.
Pela boca
Quando tomado por via oral, o risco-benefício deve ser avaliado em pessoas com insuficiência renal ou anormalidades hematológicas pré-existentes, bem como naquelas com comprometimento do oitavo nervo craniano. Não foram realizados estudos adequados e bem controlados com eflornitina em relação à gravidez em humanos. A eflornitina só deve ser usada durante a gravidez se o benefício potencial superar o risco potencial para o feto. No entanto, uma vez que a tripanossomíase africana tem uma alta taxa de mortalidade se não tratada, o tratamento com eflornitina pode justificar qualquer risco potencial para o feto.
Efeitos colaterais
A eflornitina não é genotóxica; não foram observados efeitos indutores de tumor em estudos de carcinogenicidade, incluindo um estudo de fotocarcinogenicidade. Nenhum efeito teratogênico foi detectado.
Tópico
A forma tópica da elflornitina é vendida sob a marca Vaniqa. O efeito colateral relatado com mais frequência é a acne (7–14%). Outros efeitos colaterais comumente (> 1%) relatados são problemas de pele, como reações cutâneas causadas pelo crescimento do cabelo, queda de cabelo, queimação, sensação de ardência ou formigamento, pele seca, coceira, vermelhidão ou erupção cutânea.
Intravenoso
A forma de dosagem intravenosa de eflornitina é vendida sob a marca Ornidyl. A maioria dos efeitos colaterais relacionados ao uso sistêmico por meio de injeção são transitórios e reversíveis com a descontinuação do medicamento ou diminuição da dose. Anormalidades hematológicas ocorrem com freqüência, variando de 10 a 55%. Essas anormalidades estão relacionadas à dose e geralmente são reversíveis. Acredita-se que a trombocitopenia se deva a um defeito de produção e não à destruição periférica. As convulsões foram observadas em aproximadamente 8% dos pacientes, mas podem estar relacionadas ao estado da doença e não ao medicamento. A perda auditiva reversível ocorreu em 30–70% dos pacientes recebendo terapia de longo prazo (mais de 4–8 semanas de terapia ou uma dose total de> 300 gramas); a audição de alta frequência é perdida primeiro, seguida pela audição de média e baixa frequência. Como o tratamento da tripanossomíase africana é de curto prazo, é improvável que os pacientes apresentem perda auditiva.
Interações
Tópico
Não foram realizados estudos de interação com a forma tópica.
Mecanismo de ação
Descrição
A eflornitina é um " inibidor do suicídio " , que se liga irreversivelmente à ornitina descarboxilase (ODC) e evita que o substrato natural ornitina acesse o sítio ativo (Figura 1). No sítio ativo da ODC, a eflornitina sofre descarboxilação com o auxílio do cofator piridoxal 5'-fosfato (PLP). Devido ao seu grupo difluorometil adicional em comparação com a ornitina, a eflornitina é capaz de se ligar a um resíduo Cys-360 vizinho, permanecendo permanentemente fixada no sítio ativo.
Durante a reação, o mecanismo de descarboxilação da eflornitina é análogo ao da ornitina no sítio ativo, onde a transaminação ocorre com PLP seguida de descarboxilação. Durante o evento de descarboxilação, os átomos de fluoreto ligados ao grupo metil adicional puxam a carga negativa resultante da liberação de dióxido de carbono, fazendo com que um íon de fluoreto seja liberado. No substrato natural de ODC, o anel de PLP aceita os elétrons que resultam da liberação de CO 2 .
O átomo de fluoreto restante que reside ligado ao grupo metil adicional cria um carbono eletrofílico que é atacado pelo grupo tiol próximo de Cys-360, permitindo que a eflornitina permaneça permanentemente ligada à enzima após a liberação do segundo átomo de fluoreto e transiminação.
Provas
O mecanismo da reacção de Trypanosoma brucei ' ODC s com ornitina foi caracterizado por espectroscopia de UV-VIS, a fim de identificar intermediários originais que ocorreram durante a reacção. O método específico de espectroscopia de fluxo interrompido de múltiplos comprimentos de onda utilizou luz monocromática e fluorescência para identificar cinco intermediários específicos devido a mudanças nas medições de absorbância. O número de rotatividade em estado estacionário, k cat , de ODC foi calculado em 0,5 s -1 a 4 ° C. A partir desta caracterização, a etapa limitante da taxa foi determinada como sendo a liberação do produto putrescina da reação de ODC com ornitina. Ao estudar o mecanismo de reação hipotético para eflornitina, as informações coletadas de peptídeo radioativo e mapeamento de eflornitina, cromatografia líquida de alta pressão e sequenciamento de peptídeo em fase gasosa sugeriram que Lys-69 e Cys-360 estão covalentemente ligados a eflornitina no sítio ativo de T. brucei ODC. Utilizando espectrometria de massa de bombardeamento de átomo rápido (FAB-MS), a conformação estrutural de eflornitina após sua interação com ODC foi determinada como sendo ( S ) - ((2- (1-pirrolina-metil) cisteína, um aduto de imina cíclico. deste produto em particular foi apoiado pela possibilidade de reduzir ainda mais o produto final para ( S ) - ((2-pirrol) metil) cisteína na presença de NaBH 4 e oxidar o produto final para ( S ) - ((2-pirrolidina ) metil) cisteína (Figura 2).
Site ativo
A inibição suicida da Eflornitina de ODC bloqueia fisicamente o substrato natural ornitina de acessar o sítio ativo da enzima (Figura 3). Existem dois sítios ativos distintos formados pela homodimerização da ornitina descarboxilase. O tamanho da abertura para o local ativo é de aproximadamente 13,6 Å. Quando essas aberturas para o local ativo são bloqueadas, não há outras maneiras pelas quais a ornitina pode entrar no local ativo. Durante o estágio intermediário de eflornitina com PLP, sua posição perto de Cys-360 permite que uma interação ocorra. Como o fosfato de PLP é estabilizado por Arg 277 e uma alça rica em Gly (235-237), o grupo difluorometil de eflornitina é capaz de interagir e permanecer fixado em ambos Cys-360 e PLP antes da transiminação. Conforme mostrado na figura, o anel pirrolina interfere na entrada da ornitina (Figura 4). A eflornitina permanecerá permanentemente vinculada nesta posição ao Cys-360. Como o ODC tem dois sítios ativos, duas moléculas de eflornitina são necessárias para inibir completamente o ODC da descarboxilação da ornitina.
Figura 1
(A) Estrutura 3D de L-Ornitina (B) Estrutura 3D de Eflornitina. Esta molécula é semelhante à estrutura da L-Ornitina, mas seu grupo alfa-difluorometil permite a interação com Cys-360 no sítio ativo
Mecanismo de reação de Eflornitina ODC
Figura 2
Evidência experimental para o produto final da eflornitina
Figura 3
Local ativo de ODC formado por homodimerização (estruturas de superfície verde e branca) (A) Ornitina no local ativo de ODC, Cys-360 destacado em amarelo (B) Produto de descarboxilação de eflornitina ligado a Cys 360 (destacado em amarelo). O anel da pirrolina bloqueia a entrada da ornitina no sítio ativo
História
A eflornitina foi inicialmente desenvolvida para o tratamento do câncer no Merrell Dow Research Institute no final dos anos 1970, mas foi considerada ineficaz no tratamento de doenças malignas. No entanto, descobriu-se que era altamente eficaz na redução do crescimento do cabelo, bem como no tratamento da tripanossomíase africana (doença do sono), especialmente a forma da África Ocidental (Trypanosoma brucei gambiense).
Hirsutismo
Na década de 1980, a Gillette obteve uma patente pela descoberta de que a aplicação tópica de creme de eflornitina HCl inibe o crescimento do cabelo. Na década de 1990, a Gillette conduziu estudos de variação de dose com eflornitina em mulheres peludas que demonstraram que a droga retarda a taxa de crescimento dos pelos faciais. A Gillette então registrou uma patente para a formulação do creme eflornitina. Em julho de 2000, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concedeu um novo pedido de medicamento para Vaniqa. No ano seguinte, a Comissão Europeia emitiu a sua Autorização de Introdução no Mercado.
Tratamento para a doença do sono
O medicamento foi registrado para o tratamento da doença do sono gambiense em 28 de novembro de 1990. No entanto, em 1995 a Aventis (hoje Sanofi-Aventis) parou de produzir o medicamento, cujo principal mercado eram os países africanos, por não ter lucro.
Em 2001, a Aventis e a OMS formaram uma parceria de cinco anos, durante a qual mais de 320.000 frascos de pentamidina, mais de 420.000 frascos de melarsoprol e mais de 200.000 frascos de eflornitina foram produzidos pela Aventis, para serem dados à OMS e distribuídos pela Aventis associação Médicos sem Fronteiras (também conhecidos como Médicos Sem Fronteiras) em países onde a doença do sono é endêmica.
Segundo Médicos sem Fronteiras, isso só aconteceu depois de "anos de pressão internacional" e coincidindo com o período em que a mídia foi gerada por causa do lançamento de outro produto à base de eflornitina (Vaniqa, para a prevenção de pêlos faciais em mulheres) , enquanto sua formulação para salvar vidas (para a doença do sono) não estava sendo produzida.
De 2001 (quando a produção foi reiniciada) até 2006, foram feitos 14 milhões de diagnósticos. Isso contribuiu muito para conter a propagação da doença do sono e salvar quase 110.000 vidas.
Sociedade e cultura
Formulários disponíveis
Vaniqa é um creme, de cor branca a esbranquiçada. É fornecido em bisnagas de 30 ge 60 g na Europa. Vaniqa contém 15% p / p de cloridrato de eflornitina monohidratado, correspondendo a 11,5% p / p de eflornitina anidra (EU), respectivamente 13,9% p / p de cloridrato de eflornitina anidro (EUA), em um creme para administração tópica.
Ornidil, destinado a injeção, foi fornecido na dosagem de 200 mg de cloridrato de eflornitina por ml.
Mercado
O Vaniqa, com aprovação de marketing do FDA dos EUA, bem como da Comissão Europeia, entre outros, é atualmente o único tratamento com prescrição de tópico que retarda o crescimento dos pelos faciais. Além de ser um tratamento não mecânico e não cosmético, é a única opção de prescrição não hormonal e não sistêmica disponível para mulheres com hirsutismo facial. Vaniqa é comercializado pela Almirall na Europa, SkinMedica nos EUA, Triton no Canadá, Medison em Israel e Menarini na Austrália.
Ornidyl, a forma injetável do cloridrato de eflornitina, é licenciado pela Sanofi-Aventis, mas atualmente é descontinuado nos Estados Unidos.