Causas do autismo - Causes of autism

Este diagrama mostra as seções do cérebro e como o autismo se relaciona a elas.

Muitas causas do autismo foram propostas, mas a compreensão da teoria da causa do autismo e dos outros transtornos do espectro do autismo (TEA) é incompleta. ASD é uma condição de desenvolvimento complexa marcada por desafios persistentes à interação social, fala e comunicação não verbal e comportamentos restritos / repetitivos. Os fenótipos ASD variam significativamente.

A pesquisa indica que os fatores genéticos predominam. A herdabilidade do autismo , no entanto, é complexa e normalmente não está claro quais genes estão envolvidos. Em casos raros, o autismo está associado a agentes que causam defeitos congênitos . Muitas outras causas foram propostas.

Numerosos estudos epidemiológicos não mostraram nenhuma evidência científica que apóie qualquer ligação entre vacinas e autismo.

Distúrbios relacionados

O autismo envolve o desenvolvimento atípico do cérebro, que muitas vezes se torna aparente no comportamento e no desenvolvimento social antes de a criança completar três anos. Pode ser caracterizada por deficiências na interação social e comunicação, bem como interesses restritos e comportamento estereotipado, e a caracterização é independente de quaisquer defeitos neurológicos subjacentes. Outras características incluem tarefas repetitivas vistas no comportamento e nos interesses sensoriais. Este artigo usa os termos autismo e TEA para denotar o autismo clássico e a dispersão mais ampla de sintomas e manifestações de autismo, respectivamente.

A teoria da causalidade do autismo está incompleta. Há muito se presume que existe uma causa comum nos níveis genético, cognitivo e neural para a tríade de sintomas característicos do autismo. No entanto, existe uma suspeita crescente entre os pesquisadores de que o autismo não tem uma causa única, mas sim um transtorno complexo com um conjunto de aspectos centrais que têm causas distintas. Foi levantada a hipótese de que diferentes disfunções cerebrais subjacentes resultam nos sintomas comuns de autismo, assim como tipos de cérebro completamente diferentes resultam em deficiência intelectual . Os termos autismo ou ASDs abrangem a ampla gama de seus processos de trabalho. Embora essas causas distintas tenham sido hipotetizadas para freqüentemente co-ocorrer, também foi sugerido que a correlação entre as causas foi exagerada. O número de pessoas com autismo conhecido aumentou dramaticamente desde os anos 1980, pelo menos em parte devido a mudanças na prática diagnóstica. Não se sabe se a prevalência também aumentou.

O consenso entre os principais pesquisadores do autismo é que os fatores genéticos predominam. Fatores ambientais que podem contribuir para o autismo ou exacerbar seus sintomas, ou que podem ser importantes a serem considerados em pesquisas futuras, incluem certos alimentos, doenças infecciosas , metais pesados , solventes , escapamento de diesel , PCBs , ftalatos e fenóis usados ​​em produtos plásticos , pesticidas , retardadores de chama bromados , álcool , fumo e drogas ilícitas . Entre esses fatores, as vacinas têm atraído muita atenção, pois os pais podem primeiro ficar cientes dos sintomas autistas em seus filhos por volta do momento da vacinação de rotina, e a preocupação dos pais com as vacinas levou a uma redução na aceitação das imunizações infantis e a um aumento da probabilidade de sarampo surtos . No entanto, há evidências científicas esmagadoras que não mostram nenhuma associação causal entre a vacina contra sarampo-caxumba-rubéola (MMR) e o autismo , e não há evidências científicas de que o conservante da vacina tiomersal causa autismo.

Genética

Fatores genéticos podem ser a causa mais significativa dos transtornos do espectro do autismo. Os primeiros estudos de gêmeos estimaram a herdabilidade em mais de 90%, o que significa que a genética explica mais de 90% de se uma criança desenvolverá autismo. No entanto, isso pode ser uma superestimativa, pois novos estudos com gêmeos estimam a herdabilidade entre 60 e 90%. Muitos dos co-gêmeos não autistas tinham dificuldades de aprendizagem ou sociais. Para irmãos adultos, o risco de ter uma ou mais características do fenótipo mais amplo do autismo pode chegar a 30%.

No entanto, apesar da forte herdabilidade, a maioria dos casos de TEA ocorre esporadicamente, sem evidência recente de história familiar. Foi levantada a hipótese de que mutações espontâneas de novo no espermatozóide do pai ou óvulo da mãe contribuem para a probabilidade de desenvolver autismo. Existem duas linhas de evidência que sustentam essa hipótese. Em primeiro lugar, os indivíduos com autismo têm fecundidade significativamente reduzida, eles são 20 vezes menos propensos a ter filhos do que a média, reduzindo assim a persistência de mutações em genes de ASD ao longo de várias gerações em uma família. Em segundo lugar, a probabilidade de um filho desenvolver autismo aumenta com o avanço da idade paterna e as mutações nos espermatozoides gradualmente se acumulam ao longo da vida do homem.

Os primeiros genes a serem definitivamente mostrados como contribuintes para o risco de autismo foram encontrados no início de 1990 por pesquisadores que examinavam formas específicas de autismo causadas por mutações no cromossomo X. Uma expansão da repetição do trinucleotídeo CGG no promotor do gene FMR1 em meninos causa a síndrome do X frágil , e pelo menos 20% dos meninos com essa mutação têm comportamentos consistentes com transtorno do espectro do autismo. Mutações que inativam o gene MECP2 causam a síndrome de Rett , que está associada a comportamentos autistas em meninas, e em meninos a mutação é letal embrionária.

Além desses exemplos iniciais, o papel das mutações de novo no ASD tornou-se evidente pela primeira vez quando as tecnologias de microarranjos de DNA alcançaram resolução suficiente para permitir a detecção da variação do número de cópias (CNV) no genoma humano. CNVs são o tipo mais comum de variação estrutural no genoma, consistindo em deleções e duplicações de DNA que variam em tamanho de uma quilobase a algumas megabases . A análise de microarray mostrou que CNVs de novo ocorrem em uma taxa significativamente maior em casos esporádicos de autismo, em comparação com a taxa em seus irmãos em desenvolvimento típico e controles não relacionados. Uma série de estudos mostrou que a interrupção do gene de novo CNVs ocorre aproximadamente quatro vezes mais freqüentemente em ASD do que em controles e contribui para aproximadamente 5–10% dos casos. Com base nesses estudos, prevê-se que haja 130-234 loci CNV relacionados ao ASD. O primeiro estudo de sequenciamento do genoma completo a catalogar de forma abrangente a variação estrutural de novo em uma resolução muito maior do que os estudos de microarranjo de DNA mostrou que a taxa de mutação é de aproximadamente 20% e não elevada no autismo em comparação com os controles irmãos. No entanto, as variantes estruturais em indivíduos com autismo são muito maiores e quatro vezes mais propensas a interromper genes, refletindo as descobertas dos estudos da CNV.

Os estudos de CNV foram seguidos de perto por estudos de sequenciamento de exoma , que sequenciam 1–2% do genoma que codifica proteínas (o " exoma "). Esses estudos descobriram que mutações inativadoras de genes de novo foram observadas em aproximadamente 20% dos indivíduos com autismo, em comparação com 10% dos irmãos não afetados, sugerindo que a etiologia do TEA é impulsionada por essas mutações em cerca de 10% dos casos. Prevê-se que haja 350-450 genes que aumentam significativamente a suscetibilidade a ASDs quando impactados por mutações inativadoras de novo . Prevê-se que outros 12% dos casos sejam causados ​​por mutações missense de alteração de proteínas que alteram um aminoácido, mas não desativam um gene. Portanto, aproximadamente 30% dos indivíduos com autismo têm um grande CNV espontâneo de novo que exclui ou duplica genes, ou mutação que altera o código de aminoácidos de um gene individual. Outros 5 a 10% dos casos herdaram uma variação estrutural em loci que se sabe estarem associados ao autismo, e essas variantes estruturais conhecidas podem surgir de novo nos pais das crianças afetadas.

Dezenas de genes e CNVs foram definitivamente identificados com base na observação de mutações recorrentes em diferentes indivíduos, e evidências sugestivas foram encontradas para mais de 100 outros. A Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI) detalha as evidências de cada locus genético associado ao autismo.

Essas descobertas iniciais do gene e da CNV mostraram que as características cognitivas e comportamentais associadas a cada uma das mutações subjacentes são variáveis. Cada mutação está associada a uma variedade de diagnósticos clínicos e também pode ser encontrada em uma pequena porcentagem de indivíduos sem diagnóstico clínico. Assim, os distúrbios genéticos que compõem o autismo não são específicos do autismo. As próprias mutações são caracterizadas por considerável variabilidade no resultado clínico e, normalmente, apenas um subconjunto de portadores da mutação atende aos critérios para autismo. Essa expressividade variável resulta em diferentes indivíduos com a mesma mutação, variando consideravelmente na gravidade de sua característica particular observada.

A conclusão desses estudos recentes de mutação de novo é que o espectro do autismo está se dividindo em quanta de distúrbios individuais definidos pela genética.

Um gene que tem sido associado ao autismo é o SHANK2 . As mutações neste gene atuam de maneira dominante. Mutações neste gene parecem causar hiperconectividade entre os neurônios.

Epigenética

Mecanismos epigenéticos podem aumentar o risco de autismo. As mudanças epigenéticas ocorrem como resultado não de mudanças na sequência do DNA, mas da modificação da histona cromossômica ou modificação das bases do DNA. Sabe-se que essas modificações são afetadas por fatores ambientais, incluindo nutrição, medicamentos e estresse mental. O interesse foi expresso em regiões impressas nos cromossomos 15q e 7q.

A maioria dos dados suporta um modelo epistático poligênico , o que significa que o distúrbio é causado por dois ou mais genes e que esses genes estão interagindo de maneira complexa. Vários genes, entre dois e quinze em número, foram identificados e podem contribuir para a suscetibilidade à doença. No entanto, uma determinação exata da causa do TEA ainda não foi descoberta e provavelmente não há uma única causa genética para qualquer conjunto particular de distúrbios, levando muitos pesquisadores a acreditar que mecanismos epigenéticos, como impressão genômica ou epimutações, podem desempenhar um papel principal.

Os mecanismos epigenéticos podem contribuir para os fenótipos da doença . Modificações epigenéticas incluem metilação de citosina de DNA e modificações pós-tradução em histonas . Esses mecanismos contribuem para regular a expressão gênica sem alterar a sequência do DNA e podem ser influenciados pela exposição a fatores ambientais e podem ser herdados dos pais. A síndrome de Rett e a síndrome do X frágil (FXS) são doenças de um único gene relacionadas ao TEA com sintomas sobrepostos que incluem desenvolvimento neurológico deficiente, linguagem e comunicação prejudicadas, dificuldades nas interações sociais e gestos estereotipados com as mãos. Não é incomum que um paciente seja diagnosticado com TEA e síndrome de Rett e / ou FXS. Os mecanismos reguladores epigenéticos desempenham um papel central na patogênese desses dois distúrbios. A síndrome de Rett é causada por uma mutação no gene que codifica a proteína de ligação ao metil-CpG ( MECP2 ), um dos principais reguladores epigenéticos da expressão gênica. MeCP2 liga resíduos de citosina metilada no DNA e interage com complexos que remodelam a cromatina em estruturas repressivas. Por outro lado, o FXS é causado por mutações genéticas e epigenéticas. A expansão da repetição CGG na região 5 'não traduzida dos genes FMR1 leva à suscetibilidade do silenciamento epigenético, levando à perda da expressão gênica.

A impressão genômica também pode contribuir para o ASD. A impressão genômica é outro exemplo de regulação epigenética da expressão gênica. Neste caso, a (s) modificação (ões) epigenética (ões) faz com que a prole expresse a cópia materna de um gene ou a cópia paterna de um gene, mas não ambos. O gene impresso é silenciado por mecanismos epigenéticos. Genes candidatos e alelos de suscetibilidade para autismo são identificados usando uma combinação de técnicas, incluindo análises direcionadas e em todo o genoma de compartilhamento de alelos em pares de irmãos, usando estudos de associação e teste de desequilíbrio de transmissão (TDT) de genes candidatos funcionais e / ou posicionais e exame de novas e recorrentes aberrações citogenéticas. Os resultados de vários estudos identificaram várias regiões genômicas conhecidas por estarem sujeitas a imprinting, genes candidatos e interações gene-ambiente. Particularmente, os cromossomos 15q e 7q parecem ser pontos críticos epigenéticos contribuindo para o TEA. Além disso, os genes no cromossomo X podem desempenhar um papel importante, como na síndrome de Rett.

Ambiente pré-natal

O risco de autismo está associado a vários fatores de risco pré-natal , incluindo idade avançada de ambos os pais, diabetes, sangramento e uso de drogas psiquiátricas pela mãe durante a gravidez. O autismo tem sido associado a agentes de defeitos congênitos que agem durante as primeiras oito semanas desde a concepção , embora esses casos sejam raros. Se a mãe da criança está lidando com doenças ou distúrbios auto-imunes durante a gravidez, isso pode afetar se a criança desenvolveu autismo. Todos esses fatores podem causar inflamação ou prejudicar a sinalização imunológica de uma forma ou de outra.

Processos infecciosos

A infecção viral pré-natal é considerada a principal causa não genética do autismo. A exposição pré-natal à rubéola ou citomegalovírus ativa a resposta imunológica da mãe e pode aumentar muito o risco de autismo em camundongos. A síndrome da rubéola congênita é a causa ambiental mais convincente do autismo. Os eventos imunológicos associados à infecção no início da gravidez podem afetar o desenvolvimento neural mais do que as infecções no final da gravidez, não apenas para o autismo, mas também para transtornos psiquiátricos de suposta origem do neurodesenvolvimento, notadamente esquizofrenia .

Agentes ambientais

Os teratógenos são agentes ambientais que causam defeitos congênitos . Alguns agentes que teoricamente causam defeitos congênitos também foram sugeridos como potenciais fatores de risco para o autismo, embora haja pouca ou nenhuma evidência científica para apoiar tais alegações. Isso inclui a exposição do embrião ao ácido valpróico , paracetamol , talidomida ou misoprostol . Esses casos são raros. Também foram levantadas questões se o etanol (álcool de cereais) aumenta o risco de autismo, como parte da síndrome do álcool fetal ou defeitos congênitos relacionados ao álcool. Todos os teratógenos conhecidos parecem agir durante as primeiras oito semanas desde a concepção e, embora isso não exclua a possibilidade de que o autismo possa ser iniciado ou afetado posteriormente, é uma forte evidência de que o autismo surge muito cedo no desenvolvimento.

Doenças autoimunes e inflamatórias

As doenças inflamatórias e autoimunes maternas podem causar danos aos tecidos embrionários e fetais, agravando um problema genético ou danificando o sistema nervoso.

Outras condições maternas

Postulou-se que os problemas da tireoide que levam à deficiência de tiroxina na mãe nas semanas 8–12 de gravidez produzem alterações no cérebro fetal que levam ao autismo. As deficiências de tiroxina podem ser causadas por iodo inadequado na dieta e por agentes ambientais que interferem na captação de iodo ou agem contra os hormônios tireoidianos . Os possíveis agentes ambientais incluem flavonóides em alimentos, fumaça de tabaco e a maioria dos herbicidas . Esta hipótese não foi testada.

Diabetes na mãe durante a gravidez é um fator de risco significativo para autismo; uma meta-análise de 2009 descobriu que o diabetes gestacional estava associado a um risco duas vezes maior. Uma revisão de 2014 também descobriu que o diabetes materno estava significativamente associado a um risco aumentado de TEA. Embora o diabetes cause anormalidades metabólicas e hormonais e estresse oxidativo , nenhum mecanismo biológico é conhecido para a associação entre diabetes gestacional e risco de autismo.

A obesidade materna durante a gravidez também pode aumentar o risco de autismo, embora mais estudos sejam necessários.

A desnutrição materna durante a pré-concepção e a gravidez influencia o neurodesenvolvimento fetal. A restrição do crescimento intrauterino está associada ao TEA, tanto em bebês a termo quanto em prematuros.

Outro no útero

Foi levantada a hipótese de que o ácido fólico ingerido durante a gravidez poderia desempenhar um papel na redução dos casos de autismo, modulando a expressão gênica por meio de um mecanismo epigenético . Essa hipótese é apoiada por vários estudos.

O estresse pré-natal , que consiste na exposição a eventos da vida ou fatores ambientais que angustiam uma futura mãe, tem a hipótese de contribuir para o autismo, possivelmente como parte de uma interação gene-ambiente. Foi relatado que o autismo está associado ao estresse pré-natal tanto com estudos retrospectivos que examinaram fatores estressantes, como perda de emprego e discórdia familiar, quanto com experimentos naturais envolvendo exposição pré-natal a tempestades; estudos em animais relataram que o estresse pré-natal pode interromper o desenvolvimento do cérebro e produzir comportamentos que lembram os sintomas do autismo. No entanto, outros estudos lançaram dúvidas sobre essa associação, notadamente estudos de base populacional na Inglaterra e na Suécia, que não encontraram ligação entre eventos estressantes de vida e TEA.

A teoria da testosterona fetal levanta a hipótese de que níveis mais elevados de testosterona no líquido amniótico das mães impulsionam o desenvolvimento do cérebro em direção a uma capacidade melhorada de ver padrões e analisar sistemas complexos enquanto diminui a comunicação e a empatia, enfatizando características "masculinas" sobre "femininas", ou na terminologia da teoria ES , enfatizando "sistematizar" em vez de "empatia". Um projeto publicou vários relatórios sugerindo que altos níveis de testosterona fetal podem produzir comportamentos relevantes para aqueles observados no autismo.

Com base em parte em estudos com animais, os ultrassons diagnósticos administrados durante a gravidez têm a hipótese de aumentar o risco da criança de autismo. Esta hipótese não é apoiada por pesquisas publicadas de forma independente, e o exame de crianças cujas mães fizeram ultrassom não encontrou evidências de efeitos prejudiciais.

Algumas pesquisas sugerem que a exposição materna a inibidores seletivos da recaptação da serotonina durante a gravidez está associada a um risco aumentado de autismo, mas ainda não está claro se existe uma relação causal entre os dois. Há evidências, por exemplo, de que essa associação pode ser um artefato de confusão por doença mental materna.

Ambiente perinatal

O autismo está associado a algumas condições perinatais e obstétricas . Uma revisão de 2007 dos fatores de risco encontrou condições obstétricas associadas que incluíam baixo peso ao nascer e duração da gestação , e hipóxia durante o parto . Esta associação não demonstra uma relação causal. Como resultado, uma causa subjacente poderia explicar o autismo e essas condições associadas. Há evidências crescentes de que a exposição perinatal à poluição do ar pode ser um fator de risco para autismo, embora essa evidência sofra de limitações metodológicas, incluindo um pequeno número de estudos e falha no controle de potenciais fatores de confusão.

Ambiente pós-natal

Uma ampla variedade de fatores pós-natal que contribuem para o autismo foi proposta, incluindo anormalidades gastrointestinais ou do sistema imunológico, alergias e exposição de crianças a drogas, infecções, certos alimentos ou metais pesados. A evidência para esses fatores de risco é anedótica e não foi confirmada por estudos confiáveis.

Paracetamol (acetaminofeno)

O paracetamol foi sugerido como um possível fator de risco para o autismo. Um estudo descobriu que crianças do sexo masculino expostas ao paracetamol antes dos 2 anos de idade estão associadas ao risco de serem diagnosticadas com TEA.

Neurônios da amígdala

Esta teoria levanta a hipótese de que uma falha de desenvolvimento precoce envolvendo as cascatas da amígdala no desenvolvimento de áreas corticais que medeiam a percepção social no domínio visual. A área da face fusiforme do fluxo ventral está envolvida. A ideia é que ela esteja envolvida no conhecimento social e na cognição social, e que os déficits dessa rede sejam fundamentais para causar o autismo.

Doença auto-imune

Esta teoria levanta a hipótese de que os autoanticorpos que têm como alvo o cérebro ou elementos do metabolismo cerebral podem causar ou exacerbar o autismo. Tem relação com a teoria da infecção materna , exceto que postula que o efeito é causado pelos próprios anticorpos do indivíduo, possivelmente devido a um gatilho ambiental após o nascimento. Também está relacionado a várias outras causas hipotéticas; por exemplo, foi levantada a hipótese de que a infecção viral causa autismo por meio de um mecanismo auto-imune.

As interações entre o sistema imunológico e o sistema nervoso começam cedo durante a embriogênese , e o neurodesenvolvimento bem-sucedido depende de uma resposta imunológica equilibrada. É possível que a atividade imunológica aberrante durante períodos críticos do neurodesenvolvimento seja parte do mecanismo de algumas formas de TEA. Uma pequena porcentagem dos casos de autismo está associada à infecção, geralmente antes do nascimento. Os resultados dos estudos imunológicos foram contraditórios. Algumas anormalidades foram encontradas em subgrupos específicos e algumas delas foram replicadas. Não se sabe se essas anormalidades são relevantes para a patologia do autismo, por exemplo, por infecção ou autoimunidade, ou se são secundárias aos processos da doença. Como os autoanticorpos são encontrados em outras doenças além do TEA e nem sempre estão presentes no TEA, a relação entre distúrbios imunológicos e autismo permanece obscura e controversa. Uma revisão sistemática e meta-análise de 2015 descobriu que crianças com histórico familiar de doenças autoimunes corriam um risco maior de desenvolver autismo em comparação com crianças sem esse histórico.

Quando uma doença autoimune materna subjacente está presente, os anticorpos que circulam para o feto podem contribuir para o desenvolvimento de transtornos do espectro do autismo.

Conexão gastrointestinal

Problemas gastrointestinais são um dos distúrbios médicos mais comumente associados em pessoas com autismo. Estes estão ligados a um maior comprometimento social, irritabilidade, problemas de comportamento e sono, distúrbios de linguagem e mudanças de humor, então a teoria de que eles são uma síndrome de sobreposição foi postulada. Estudos indicam que inflamação gastrointestinal , alergia alimentar mediada por imunoglobulina E ou mediada por células, distúrbios relacionados ao glúten ( doença celíaca , alergia ao trigo , sensibilidade ao glúten não celíaca ), hipersensibilidade visceral, disautonomia e refluxo gastroesofágico são os mecanismos que possivelmente ligam ambos.

Uma revisão de 2016 concluiu que as anormalidades do sistema nervoso entérico podem desempenhar um papel em vários distúrbios neurológicos, incluindo o autismo. As conexões neurais e o sistema imunológico são uma via que pode permitir que doenças originadas no intestino se espalhem para o cérebro. Uma revisão de 2018 sugere que a frequente associação de distúrbios gastrointestinais e autismo se deve a anormalidades do eixo intestino-cérebro .

A hipótese do "intestino permeável" é popular entre pais de crianças com autismo. Baseia-se na ideia de que defeitos na barreira intestinal produzem um aumento excessivo da permeabilidade intestinal , permitindo que substâncias presentes no intestino, incluindo bactérias, toxinas ambientais e antígenos alimentares , passem para o sangue. Os dados que sustentam essa teoria são limitados e contraditórios, uma vez que tanto o aumento da permeabilidade intestinal quanto a permeabilidade normal foram documentados em pessoas com autismo. Estudos com camundongos fornecem algum suporte a essa teoria e sugerem a importância da flora intestinal , demonstrando que a normalização da barreira intestinal foi associada a uma melhora em alguns dos comportamentos semelhantes aos do TEA. Estudos em subgrupos de pessoas com TEA mostraram a presença de altos níveis plasmáticos de zonulina , uma proteína que regula a permeabilidade abrindo os "poros" da parede intestinal, bem como disbiose intestinal (níveis reduzidos de Bifidobactérias e abundância aumentada de Akkermansia muciniphila , Escherichia coli , fungos Clostridia e Candida ) que promove a produção de citocinas pró-inflamatórias , todas produzindo permeabilidade intestinal excessiva. Isso permite a passagem de endotoxinas bacterianas do intestino para a corrente sanguínea, estimulando as células do fígado a secretar o fator de necrose tumoral alfa (TNFα), que modula a permeabilidade da barreira hematoencefálica . Estudos em pessoas com ASD mostraram que as cascatas do TNFα produzem citocinas pró-inflamatórias, levando à inflamação periférica e ativação da microglia no cérebro, o que indica neuroinflamação. Além disso, foi demonstrado que os peptídeos opióides neuroativos de alimentos digeridos vazam para a corrente sanguínea e permeiam a barreira hematoencefálica, influenciando as células neurais e causando sintomas autistas. (Veja a teoria do precursor de opiáceos endógenos )

Depois que um estudo preliminar de 1998 de três crianças com TEA tratadas com infusão de secretina relatou melhora da função gastrointestinal e melhora dramática no comportamento, muitos pais procuraram tratamento com secretina e um mercado negro para o hormônio se desenvolveu rapidamente. Estudos posteriores descobriram que a secretina é claramente ineficaz no tratamento do autismo.

Teoria do precursor de opiáceos endógenos

Em 1979, Jaak Panksepp propôs uma conexão entre autismo e opiáceos, observando que as injeções de pequenas quantidades de opiáceos em animais de laboratório jovens induzem sintomas semelhantes aos observados em crianças autistas. A possibilidade de uma relação entre o autismo e o consumo de glúten e caseína foi articulada pela primeira vez por Kalle Reichelt em 1991.

A teoria dos opiáceos levanta a hipótese de que o autismo é o resultado de um distúrbio metabólico no qual os peptídeos opióides gliadorfina (também conhecido como gluteomorfina) e casomorfina , produzidos através do metabolismo do glúten (presente no trigo e cereais relacionados) e caseína (presente nos produtos lácteos), passam por uma forma anormal permeável à parede intestinal e, então, exerce um efeito sobre a neurotransmissão por meio da ligação com receptores opioides. Postulou-se que o excesso resultante de opioides afeta a maturação do cérebro e causa sintomas autistas, incluindo dificuldades comportamentais, problemas de atenção e alterações na capacidade comunicativa e no funcionamento social e cognitivo.

Embora altos níveis desses opióides sejam eliminados na urina, tem sido sugerido que uma pequena parte deles atravessa o cérebro causando interferência na transmissão do sinal e interrupção da atividade normal. Três estudos relataram que amostras de urina de pessoas com autismo mostram um aumento na excreção de peptídeos em 24 horas. Um estudo com um grupo de controle não encontrou diferenças apreciáveis ​​nos níveis de opióides em amostras de urina de pessoas com autismo em comparação com os controles. Dois estudos mostraram níveis aumentados de opióides no líquido cefalorraquidiano de pessoas com autismo.

A teoria afirma ainda que a remoção dos precursores de opiáceos da dieta infantil pode permitir que esses comportamentos cessem e que o desenvolvimento neurológico em crianças muito pequenas seja retomado normalmente. A partir de 2014, não há boas evidências de que uma dieta sem glúten seja benéfica como um tratamento padrão para o autismo. Os problemas observados nos estudos realizados incluem a suspeita de que houve transgressões da dieta porque os participantes pediram alimentos contendo glúten ou caseína a irmãos e pares; e a falta de um período de washout, que poderia diminuir a eficácia do tratamento se o glúten ou os peptídeos de caseína apresentarem efeito residual de longo prazo, o que é especialmente relevante em estudos de curta duração. No subgrupo de pessoas com sensibilidade ao glúten, há evidências limitadas que sugerem que uma dieta sem glúten pode melhorar alguns comportamentos autistas.

Falta de vitamina D

A hipótese de que a deficiência de vitamina D tenha um papel no autismo é biologicamente plausível, mas não foi pesquisada. A deficiência de vitamina D é encontrada com mais frequência em crianças com autismo do que em crianças consideradas saudáveis.

Liderar

O envenenamento por chumbo tem sido sugerido como um possível fator de risco para o autismo, uma vez que os níveis de chumbo no sangue de crianças autistas são significativamente mais elevados do que o normal. Os comportamentos alimentares atípicos de crianças autistas, juntamente com a boca habitual e a pica , tornam difícil determinar se o aumento dos níveis de chumbo é uma causa ou consequência do autismo.

Locus coeruleus-sistema noradrenérgico

Esta teoria levanta a hipótese de que os comportamentos autistas dependem, pelo menos em parte, de uma desregulação do desenvolvimento que resulta na função prejudicada do sistema locus coeruleus - noradrenérgico (LC-NA). O sistema LC-NA está fortemente envolvido na estimulação e atenção; por exemplo, está relacionado à aquisição e uso de pistas ambientais pelo cérebro.

Mercúrio

Esta teoria levanta a hipótese de que o autismo está associado ao envenenamento por mercúrio , com base na semelhança percebida de sintomas e relatos de mercúrio ou seus biomarcadores em algumas crianças autistas. Essa visão ganhou pouca força na comunidade científica, pois os sintomas típicos da toxicidade do mercúrio são significativamente diferentes dos sintomas vistos no autismo . A principal fonte de exposição humana ao mercúrio orgânico é através do consumo de peixes e para o mercúrio inorgânico são amálgamas dentais . A evidência até agora é indireta para a associação entre autismo e exposição ao mercúrio após o nascimento, já que nenhum teste direto foi relatado, e não há evidência de uma associação entre autismo e exposição pós-natal a qualquer neurotóxico. Uma meta-análise publicada em 2007 concluiu que não havia ligação entre o mercúrio e o autismo.

Estresse oxidativo

Esta teoria levanta a hipótese de que a toxicidade e o estresse oxidativo podem causar autismo em alguns casos. As evidências incluem efeitos genéticos nas vias metabólicas, capacidade antioxidante reduzida, alterações enzimáticas e biomarcadores aprimorados para estresse oxidativo; no entanto, a evidência geral é mais fraca do que o envolvimento do estresse oxidativo com transtornos como a esquizofrenia . Uma teoria é que o estresse danifica as células de Purkinje no cerebelo após o nascimento, e é possível que a glutationa esteja envolvida. Crianças autistas têm níveis mais baixos de glutationa total e níveis mais altos de glutationa oxidada. Com base nessa teoria, os antioxidantes podem ser um tratamento útil para o autismo.

Construção social

A teoria da construção social diz que a fronteira entre normal e anormal é subjetiva e arbitrária, então o autismo não existe como uma entidade objetiva, mas apenas como uma construção social. Além disso, argumenta que os próprios indivíduos autistas têm uma forma de ser parcialmente construída socialmente.

A síndrome de Asperger e o autismo de alto funcionamento são alvos específicos da teoria de que fatores sociais determinam o que significa ser autista. A teoria pressupõe que os indivíduos com esses diagnósticos habitam as identidades que lhes foram atribuídas e promovem sua sensação de bem-estar resistindo ou se apropriando das atribuições autistas.

Lynn Waterhouse sugere que o autismo foi reificado, na medida em que os processos sociais o dotaram de mais realidade do que é justificado pelas evidências científicas.

Infecção viral

Muitos estudos apresentam evidências a favor e contra a associação de autismo com infecção viral após o nascimento. Ratos de laboratório infectados com o vírus da doença de Borna apresentam alguns sintomas semelhantes aos do autismo, mas estudos de sangue em crianças autistas não mostram evidências de infecção por esse vírus. Membros da família do vírus do herpes podem ter um papel no autismo, mas as evidências até agora são anedóticas. Há muito se suspeita que os vírus desencadeiem doenças imunomediadas, como a esclerose múltipla, mas mostrar um papel direto na causa viral é difícil nessas doenças, e os mecanismos pelos quais as infecções virais podem levar ao autismo são especulativos.

Teorias desacreditadas

Mãe geladeira

Bruno Bettelheim acreditava que o autismo estava ligado a traumas na primeira infância, e seu trabalho foi muito influente por décadas, tanto na esfera médica quanto na popular. Em sua desacreditada teoria, ele culpou as mães de indivíduos com autismo por terem causado a condição de seus filhos por meio da retenção de afeto. Leo Kanner , que primeiro descreveu o autismo, sugeriu que a frieza dos pais pode contribuir para o autismo. Embora Kanner finalmente tenha renunciado à teoria, Bettelheim colocou uma ênfase quase exclusiva nela, tanto em seus livros médicos quanto em seus populares. Os tratamentos baseados nessas teorias não ajudaram as crianças com autismo e, após a morte de Bettelheim, suas taxas de cura relatadas (cerca de 85%) foram consideradas fraudulentas.

Vacinas

Estudos científicos têm refutado consistentemente uma relação causal entre vacinações e autismo. Apesar disso, alguns pais acreditam que as vacinas causam autismo; portanto, atrasam ou evitam imunizar seus filhos (por exemplo, sob a hipótese de " sobrecarga de vacina " de que administrar muitas vacinas de uma vez pode sobrecarregar o sistema imunológico de uma criança e levar ao autismo, embora essa hipótese não tenha evidências científicas e seja biologicamente implausível). Doenças como o sarampo podem causar incapacidades graves e até a morte, portanto o risco de morte ou incapacidade para uma criança não vacinada é maior do que o risco para uma criança que foi vacinada. Apesar da evidência médica, antivacina ativismo continua. Uma tática em desenvolvimento é a "promoção de pesquisa irrelevante [como] uma agregação ativa de vários estudos de pesquisa questionáveis ​​ou perifericamente relacionados em uma tentativa de justificar a ciência subjacente a uma afirmação questionável."

Vacina MMR

A vacina MMR como causa do autismo é uma das hipóteses mais amplamente debatidas sobre as origens do autismo. Andrew Wakefield et al. relataram um estudo com 12 crianças com autismo e sintomas intestinais, em alguns casos com início após MMR. Embora o artigo, que mais tarde foi retratado pelo jornal, concluísse "Não provamos uma associação entre a vacina contra sarampo, caxumba e rubéola e a síndrome descrita", Wakefield, no entanto, sugeriu uma falsa noção durante uma entrevista coletiva de 1998 de que dar vacinas a crianças em três doses separadas seria mais seguro do que uma única dose. A administração das vacinas em três doses separadas não reduz a chance de efeitos adversos e aumenta a chance de infecção pelas duas doenças não imunizadas primeiro.

Em 2004, a interpretação de uma ligação causal entre a vacina MMR e o autismo foi formalmente retirada por dez dos doze co-autores de Wakefield. A retratação seguiu uma investigação do The Sunday Times , que afirmou que Wakefield "agiu de forma desonesta e irresponsável". Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças , o Instituto de Medicina da Academia Nacional de Ciências e o Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido concluíram que não há evidências de uma ligação entre a vacina MMR e o autismo.

Em fevereiro de 2010, o The Lancet , que publicou o estudo de Wakefield, o retirou totalmente depois que um auditor independente concluiu que o estudo tinha falhas. Em janeiro de 2011, uma investigação publicada na revista BMJ descreveu o estudo Wakefield como resultado de fraude deliberada e manipulação de dados.

Tiomersal (timerosal)

Talvez a hipótese mais conhecida envolvendo mercúrio e autismo envolva o uso do composto à base de mercúrio tiomersal , um conservante que foi eliminado da maioria das vacinações infantis em países desenvolvidos, incluindo os EUA e a UE. Não há evidências científicas para uma conexão causal entre tiomersal e autismo, mas a preocupação dos pais sobre uma relação entre tiomersal e vacinas levou à diminuição das taxas de imunizações infantis e ao aumento da probabilidade de surtos de doenças. Em 1999, devido à preocupação com a dose de mercúrio à qual as crianças estavam sendo expostas, o Serviço de Saúde Pública dos Estados Unidos recomendou que o tiomersal fosse removido das vacinas infantis e, em 2002, a vacina contra a gripe era a única vacina infantil contendo mais do que vestígios de timerosal. Apesar disso, as taxas de autismo não diminuíram após a remoção do timerosal, nos Estados Unidos ou em outros países que também removeram o timerosal de suas vacinas infantis.

Uma ligação causal entre timerosal e autismo foi rejeitada por órgãos internacionais científicos e profissionais médicos, incluindo a American Medical Association , a American Academy of Pediatrics , o American College of Medical Toxicology , a Canadian Pediatric Society , a US National Academy of Sciences , a Food e Administração de Medicamentos , Centros para Controle e Prevenção de Doenças , Organização Mundial da Saúde , Agência de Saúde Pública do Canadá e Agência Europeia de Medicamentos .

Veja também

Referências