Barbitúrico - Barbiturate

Ácido barbitúrico , a estrutura parental de todos os barbitúricos

Um barbitúrico é uma droga que atua como um depressor do sistema nervoso central . Os barbitúricos são eficazes como ansiolíticos , hipnóticos e anticonvulsivantes , mas têm potencial de dependência física e psicológica , bem como potencial de overdose, entre outros possíveis efeitos adversos. Eles foram amplamente substituídos por benzodiazepínicos e não - benzodiazepínicos ("drogas Z") na prática médica de rotina, particularmente no tratamento de ansiedade e insônia, devido ao risco significativamente menor de dependência e overdose e à falta de um antídotopara overdose de barbitúricos. Apesar disso, os barbitúricos ainda são usados ​​para vários fins: em anestesia geral , epilepsia , tratamento de enxaquecas agudas ou cefaleias em salvas , cefaleias tensionais agudas , eutanásia , pena de morte e suicídio assistido .

O nome barbitúrico se origina do fato de serem todos derivados químicos do ácido barbitúrico .

Usos

Medicina

Barbitúricos como o fenobarbital foram usados ​​por muito tempo como ansiolíticos e hipnóticos . Os barbitúricos de ação intermediária reduzem o tempo para adormecer, aumentam o tempo total de sono e reduzem o tempo de sono REM. Hoje, eles foram amplamente substituídos por benzodiazepínicos para esses fins, porque os últimos são menos tóxicos em overdose de drogas . No entanto, os barbitúricos ainda são usados ​​como anticonvulsivantes (por exemplo, fenobarbital e primidona ) e anestésicos gerais (por exemplo, tiopental sódico ).

Os barbitúricos em altas doses são usados ​​para ajuda médica na hora de morrer e em combinação com um relaxante muscular para a eutanásia e para a pena de morte por injeção letal . Os barbitúricos são freqüentemente empregados como agentes de eutanásia na medicina veterinária de pequenos animais .

Interrogatório

O tiopental sódico é um barbitúrico de ação ultracurta que é comercializado sob o nome de Pentotal de Sódio. É frequentemente confundido com " soro da verdade ", ou amital sódico , um barbitúrico de ação intermediária que é usado para sedação e para tratar insônia, mas também era usado nas chamadas "entrevistas" amital sódicas em que a pessoa sendo questionada seria muito mais propensos a fornecer a verdade enquanto sob a influência desta droga. Quando dissolvido em água, o amital sódico pode ser engolido ou administrado por injeção intravenosa. A droga por si só não força as pessoas a dizerem a verdade, mas acredita-se que diminui as inibições e retarda o pensamento criativo, tornando os indivíduos mais propensos a serem pegos de surpresa quando questionados e aumentando a possibilidade de o indivíduo revelar informações por meio de explosões emocionais. Mentir é um pouco mais complexo do que dizer a verdade, especialmente sob a influência de um sedativo-hipnótico.

Acredita-se que os efeitos que prejudicam a memória e os prejuízos cognitivos induzidos pelo tiopental sódico reduzem a capacidade de um sujeito de inventar e lembrar mentiras. Essa prática não é mais considerada legalmente admissível em juízo devido à constatação de que os sujeitos submetidos a esses interrogatórios podem formar falsas memórias, colocando em questão a confiabilidade de todas as informações obtidas por meio de tais métodos. No entanto, ainda é empregado em certas circunstâncias por órgãos de defesa e aplicação da lei como uma alternativa "humana" ao interrogatório por tortura, quando se acredita que o sujeito possui informações críticas para a segurança do estado ou agência que utiliza a tática.

Química

Em 1988, foram publicados os estudos de síntese e ligação de barbitúricos de ligação a um receptor artificial por seis ligações de hidrogênio complementares . Desde este primeiro artigo, diferentes tipos de receptores foram projetados, bem como diferentes barbitúricos e cianúricos , não por suas eficiências como fármacos, mas para aplicações em química supramolecular , na concepção de materiais e dispositivos moleculares.

Barbital de sódio e barbital também têm sido usados ​​como tampões de pH para pesquisa biológica, por exemplo, em imunoeletroforese ou em soluções fixadoras.

Efeitos colaterais

Especialistas em vícios em psiquiatria, química, farmacologia, ciência forense, epidemiologia e serviços policiais e jurídicos envolvidos na análise délfica de 20 drogas recreativas populares. Os barbitúricos foram classificados em 3º em danos físicos, 4º em danos sociais e 5º em dependência.

Existem riscos especiais a serem considerados para adultos mais velhos e mulheres grávidas. Quando uma pessoa envelhece, o corpo se torna menos capaz de se livrar dos barbitúricos. Como resultado, pessoas com mais de 65 anos correm maior risco de sofrer os efeitos nocivos dos barbitúricos, incluindo dependência de drogas e overdose acidental. Quando os barbitúricos são ingeridos durante a gravidez, o medicamento passa pela placenta até o feto. Depois que o bebê nasce, ele pode apresentar sintomas de abstinência e ter dificuldade para respirar. Além disso, mães que amamentam que tomam barbitúricos podem transmitir o medicamento a seus bebês por meio do leite materno. Uma reação adversa rara aos barbitúricos é a síndrome de Stevens-Johnson , que afeta principalmente as membranas mucosas.

Tolerância e dependência

Com o uso regular, desenvolve-se tolerância aos efeitos dos barbitúricos. Pesquisas mostram que a tolerância pode se desenvolver até mesmo com a administração de um barbitúrico. Tal como acontece com todas as drogas GABAérgicas, a abstinência de barbitúricos produz efeitos potencialmente fatais, como convulsões, de uma maneira que lembra delirium tremens e abstinência de benzodiazepínicos, embora seu mecanismo mais direto de agonismo de GABA torne a abstinência de barbitúricos ainda mais grave do que a de álcool ou benzodiazepínicos (tornando-a subsequentemente uma das retiradas mais perigosas de qualquer substância viciante conhecida). Da mesma forma que os benzodiazepínicos, os barbitúricos de ação mais longa produzem uma síndrome de abstinência menos grave do que os barbitúricos de ação curta e ultracurta. Os sintomas de abstinência são dependentes da dose, sendo os usuários mais pesados ​​mais afetados do que os viciados em doses mais baixas.

O tratamento farmacológico da abstinência de barbitúricos é um processo prolongado que geralmente consiste na conversão do paciente em um benzodiazepínico de ação prolongada (ou seja, Valium ), seguido de redução gradual do benzodiazepínico. O desejo mental por barbitúricos pode durar meses ou anos em alguns casos, e grupos de aconselhamento / apoio são altamente incentivados por especialistas em dependência. Os pacientes nunca devem tentar realizar a tarefa de interromper os barbitúricos sem consultar um médico, devido à alta letalidade e ao início relativamente súbito da abstinência. Tentar parar de "peru frio" pode resultar em sérios danos neurológicos, graves lesões físicas recebidas durante convulsões e até mesmo morte por excitotoxicidade glutamatérgica.

Overdose

Alguns sintomas de uma overdose geralmente incluem lentidão, incoordenação, dificuldade em pensar, lentidão na fala, julgamento incorreto, sonolência, respiração superficial, cambaleando e, em casos graves, coma ou morte. A dosagem letal de barbitúricos varia muito com a tolerância e de um indivíduo para outro. A dose letal é altamente variável entre os diferentes membros da classe, com barbitúricos superpotentes, como o pentobarbital, sendo potencialmente fatais em doses consideravelmente mais baixas do que os barbitúricos de baixa potência, como o butalbital. Mesmo em ambientes hospitalares, o desenvolvimento de tolerância ainda é um problema, pois podem ocorrer sintomas de abstinência perigosos e desagradáveis ​​quando o medicamento é interrompido após o desenvolvimento da dependência. A tolerância aos efeitos ansiolíticos e sedativos dos barbitúricos tende a se desenvolver mais rapidamente do que a tolerância aos seus efeitos no músculo liso, na respiração e na frequência cardíaca, tornando-os geralmente inadequados para uso psiquiátrico por um longo período. A tolerância aos efeitos anticonvulsivantes tende a se correlacionar mais com a tolerância aos efeitos fisiológicos, no entanto, o que significa que ainda são uma opção viável para o tratamento da epilepsia em longo prazo.

Os barbitúricos em sobredosagem com outros depressores do SNC (sistema nervoso central) (por exemplo, álcool, opiáceos, benzodiazepínicos) são ainda mais perigosos devido aos efeitos aditivos do SNC e depressores respiratórios. No caso dos benzodiazepínicos, além de apresentarem efeitos aditivos, os barbitúricos também aumentam a afinidade de ligação do local de ligação dos benzodiazepínicos, levando a efeitos exagerados dos benzodiazepínicos. (por exemplo, se um benzodiazepínico aumenta a frequência de abertura do canal em 300% e um barbitúrico aumenta a duração de sua abertura em 300%, então os efeitos combinados das drogas aumentam a função geral dos canais em 900%, não 600%) .

Os barbitúricos de ação mais longa têm meia-vida de um dia ou mais e, subsequentemente, resultam na bioacumulação da droga no sistema. Os efeitos terapêuticos e recreativos dos barbitúricos de ação prolongada desaparecem significativamente mais rápido do que a droga pode ser eliminada, permitindo que a droga alcance concentrações tóxicas no sangue após administração repetida (mesmo quando tomado na dose terapêutica ou prescrita), apesar do usuário sentir-se pouco ou nenhum efeito das concentrações plasmáticas do fármaco. Os usuários que consomem álcool ou outros sedativos após o término dos efeitos da droga, mas antes que ele tenha limpado o sistema, podem experimentar um efeito muito exagerado de outros sedativos que podem ser incapacitantes ou mesmo fatais.

Os barbitúricos induzem uma série de enzimas CYP hepáticas (mais notavelmente CYP2C9 , CYP2C19 e CYP3A4 ), levando a efeitos exagerados de muitos pró - fármacos e diminuição dos efeitos de fármacos que são metabolizados por essas enzimas em metabólitos inativos. Isso pode resultar em overdoses fatais de medicamentos como codeína , tramadol e carisoprodol , que se tornam consideravelmente mais potentes após serem metabolizados pelas enzimas CYP. Embora todos os membros conhecidos da classe possuam capacidades de indução enzimática relevantes, o grau de indução geral, bem como o impacto em cada enzima específica abrangem uma ampla faixa, com fenobarbital e secobarbital sendo os indutores enzimáticos mais potentes e butalbital e talbutal estando entre os mais fracos indutores enzimáticos da classe.

Pessoas que são conhecidas por terem cometido suicídio por overdose de barbitúricos incluem Charles Boyer , Ruan Lingyu , Dalida , Jeannine "The Singing Nun" Deckers , Felix Hausdorff , Abbie Hoffman , Phyllis Hyman , CP Ramanujam , George Sanders , Jean Seberg , Lupe Vélez e o membros do culto Heaven's Gate . Outros que morreram como resultado de overdose de barbitúricos incluem Pier Angeli , Brian Epstein , Judy Garland , Jimi Hendrix , Marilyn Monroe , Inger Stevens , Dinah Washington , Ellen Wilkinson e Alan Wilson ; em alguns casos, especula-se que também sejam suicídios. Aqueles que morreram de uma combinação de barbitúricos e outras drogas incluem Rainer Werner Fassbinder , Dorothy Kilgallen , Malcolm Lowry , Edie Sedgwick e Kenneth Williams . Dorothy Dandridge morreu de overdose ou embolia não relacionada . Ingeborg Bachmann pode ter morrido das consequências da abstinência de barbitúricos (ela foi hospitalizada com queimaduras, os médicos que a trataram não sabiam de seu vício em barbitúricos).

Mecanismo de ação

Barbitúricos agir como positivos moduladores alostéricos e, em doses mais elevadas, como agonistas de GABA A receptores . GABA é o principal neurotransmissor inibidor do sistema nervoso central (SNC) dos mamíferos . Os barbitúricos ligam-se ao receptor GABA A em vários bolsos transmembranares homólogos localizados em interfaces de subunidades, que são locais de ligação distintos do próprio GABA e também distintos do local de ligação da benzodiazepina . Como os benzodiazepínicos, os barbitúricos potencializam o efeito do GABA nesse receptor. Além desse efeito GABAérgico, os barbitúricos também bloqueiam os receptores AMPA e cainato , subtipos do receptor ionotrópico do glutamato . O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no SNC dos mamíferos. Tomados em conjunto, os achados de que os barbitúricos potencializam os receptores GABA A inibitórios e inibem os receptores AMPA excitatórios podem explicar os efeitos depressores do SNC superiores desses agentes aos agentes potenciadores do GABA alternativos, como benzodiazepínicos e quinazolinonas . Em concentrações mais elevadas, eles inibem a Ca 2+ libertação dependente de neurotransmissores tais como glutamato através de um efeito no P / do tipo Q canais de cálcio dependentes de voltagem . Os barbitúricos produzem seus efeitos farmacológicos aumentando a duração da abertura do canal de íon cloreto no receptor GABA A (farmacodinâmica: isso aumenta a eficácia do GABA), enquanto os benzodiazepínicos aumentam a frequência da abertura do canal de íon cloreto no receptor GABA A (farmacodinâmica: Este aumenta a potência do GABA). O bloqueio direto ou abertura do canal do íon cloreto é a razão para o aumento da toxicidade dos barbitúricos em comparação com os benzodiazepínicos na sobredosagem.

Além disso, os barbitúricos são compostos relativamente não seletivos que se ligam a toda uma superfamília de canais de íons controlados por ligante, dos quais o canal do receptor GABA A é apenas um de vários representantes. Este receptor Cys-ciclo superfamília de canais iónicos inclui o neuronal nach receptor de canal, o 5-HT 3 receptor de canal, e o receptor de glicina do canal. No entanto, enquanto as correntes do receptor GABA A são aumentadas pelos barbitúricos (e outros anestésicos gerais), os canais iônicos controlados pelo ligante que são predominantemente permeáveis ​​aos íons catiônicos são bloqueados por esses compostos. Por exemplo, os canais neuronais nAChR são bloqueados por concentrações anestésicas clinicamente relevantes de tiopental e pentobarbital. Tais descobertas implicam canais de íons controlados por ligante (não GABAérgicos), por exemplo, o canal nAChR neuronal, na mediação de alguns dos efeitos (colaterais) dos barbitúricos. Este é o mecanismo responsável pelo efeito anestésico (leve a moderado) dos barbitúricos em altas doses quando usados ​​em concentração anestésica.

História

O ácido barbitúrico foi sintetizado pela primeira vez em 27 de novembro de 1864, pelo químico alemão Adolf von Baeyer . Isso foi feito condensando a uréia com malonato de dietila . Existem várias histórias sobre como a substância recebeu esse nome. A história mais provável é que Baeyer e seus colegas foram comemorar sua descoberta em uma taverna onde a guarnição de artilharia da cidade também celebrava a festa de Santa Bárbara  - a padroeira dos artilheiros. Um oficial de artilharia teria batizado a nova substância ao amalgamar Bárbara com uréia . Outra história foi que o barbitúrico foi inventado no dia da festa de Santa Bárbara. Outra história afirma que Baeyer sintetizou a substância da urina coletada de uma garçonete de Munique chamada Barbara. Nenhuma substância de valor médico foi descoberta, entretanto, até 1903, quando dois cientistas alemães trabalhando na Bayer , Emil Fischer e Joseph von Mering , descobriram que o barbital era muito eficaz para colocar os cães para dormir. O Barbital foi então comercializado pela Bayer sob o nome comercial Veronal . Diz-se que Mering propôs esse nome porque o lugar mais tranquilo que ele conheceu foi a cidade italiana de Verona .

Foi só na década de 1950 que os distúrbios comportamentais e o potencial de dependência física dos barbitúricos foram reconhecidos.

O ácido barbitúrico em si não tem nenhum efeito direto no sistema nervoso central e os químicos derivaram dele mais de 2.500 compostos que possuem qualidades farmacologicamente ativas. A ampla classe de barbitúricos é subdividida e classificada de acordo com a velocidade de início e a duração da ação. Os barbitúricos de ação ultracurta são comumente usados ​​para anestesia porque sua duração de ação extremamente curta permite maior controle. Essas propriedades permitem aos médicos colocar rapidamente um paciente "abaixo" em situações de cirurgia de emergência. Os médicos também podem tirar o paciente da anestesia com a mesma rapidez, caso surjam complicações durante a cirurgia. As duas classes médias de barbitúricos costumam ser combinadas sob o título de "ação curta / intermediária". Esses barbitúricos também são usados ​​para fins anestésicos e, às vezes, também são prescritos para ansiedade ou insônia . Esta não é mais uma prática comum, entretanto, devido aos perigos do uso prolongado de barbitúricos; eles foram substituídos pelos benzodiazepínicos e drogas Z , como zolpidem, zaleplon e eszopiclone para dormir. A classe final de barbitúricos é conhecida como barbitúricos de longa ação (o mais notável é o fenobarbital, que tem meia-vida de aproximadamente 92 horas). Essa classe de barbitúricos é usada quase exclusivamente como anticonvulsivante , embora em raras ocasiões sejam prescritos para sedação diurna. Os barbitúricos desta classe não são usados ​​para insônia porque, devido à sua meia-vida extremamente longa, os pacientes acordariam com um efeito residual de "ressaca" e se sentiriam tontos.

Na maioria dos casos, os barbitúricos podem ser usados ​​como ácido livre ou como sais de sódio, cálcio, potássio, magnésio, lítio, etc. Foram desenvolvidos os sais de ácido barbitúrico à base de codeína e dionina . Em 1912, a Bayer introduziu outro derivado do ácido barbitúrico, o fenobarbital , sob o nome comercial Luminal, como um sedativo - hipnótico .

Sociedade e cultura

Status legal

Durante a Segunda Guerra Mundial , militares da região do Pacífico receberam "bobagens" para tolerar o calor e a umidade das condições de trabalho diárias. Foram distribuídas goofballs para reduzir a demanda do aparelho respiratório, além de manter a pressão arterial, para combater as condições extremas. Muitos soldados voltaram com vícios que exigiram vários meses de reabilitação antes da alta. Isso levou a problemas de dependência crescentes, muitas vezes exacerbados por médicos indiferentes que prescreveram altas doses para pacientes desconhecidos durante as décadas de 1950 e 1960.

No final dos anos 1950 e 1960, um número crescente de relatórios publicados de overdoses de barbitúricos e problemas de dependência levaram os médicos a reduzir sua prescrição, especialmente para pedidos espúrios. Isso acabou levando à programação de barbitúricos como drogas controladas.

Na Holanda, a Lei do Ópio classifica todos os barbitúricos como Lista II drogas, com exceção de secobarbital , que está na lista I .

Há um pequeno grupo de medicamentos da Lista II para os quais os médicos devem redigir as prescrições de acordo com as mesmas diretrizes mais rígidas que as dos medicamentos da Lista I (escrever a prescrição por extenso em letras, listar o nome do paciente e deve conter o nome e iniciais, endereço, cidade e número de telefone do prescritor licenciado que emite a receita, bem como o nome e iniciais, endereço e cidade do destinatário da receita). Nesse grupo de drogas estão os barbitúricos amobarbital , butalbital , ciclobarbital e pentobarbital .

Nos Estados Unidos, o Ato de Substâncias Controladas de 1970 classificou a maioria dos barbitúricos como substâncias controladas - e eles permanecem assim até setembro de 2020. Barbital , metilfenobarbital (também conhecido como mefobarbital ) e fenobarbital são designados drogas de tabela IV e "Qualquer substância que contém qualquer quantidade de um derivado do ácido barbitúrico, ou qualquer sal de um derivado do ácido barbitúrico "(todos os outros barbitúricos) foram designados como sendo o esquema III . Sob o CSA original, nenhum barbitúrico foi colocado nos escalões I, II ou V; no entanto, amobarbital, pentobarbital e secobarbital são substâncias controladas do esquema II, a menos que estejam em uma forma de dosagem de supositório.

Em 1971, a Convenção sobre Substâncias Psicotrópicas foi assinada em Viena . Projetado para regular anfetaminas , barbitúricos e outros sintéticos, a 34ª versão do tratado , a partir de 25 de janeiro de 2014, regula secobarbital como esquema II, amobarbital, butalbital, ciclobarbital e pentobarbital como esquema III e alobarbital , barbital , butobarbital , mefobarbital , fenobarbital , butabarbital e vinilbital conforme tabela IV em sua "Lista Verde". A combinação de medicamentos Fioricet , que consiste em butalbital, cafeína e paracetamol (paracetamol), no entanto, está especificamente isenta do status de substância controlada, enquanto seu irmão Fiorinal , que contém aspirina em vez de paracetamol e pode conter fosfato de codeína , continua sendo um medicamento de esquema III.

Uso recreativo

Usuários recreativos relatam que uma alta de barbitúricos lhes dá sensações de contentamento relaxado e euforia . Dependência física e psicológica também pode se desenvolver com o uso repetido. O uso indevido crônico de barbitúricos está associado a morbidade significativa. Um estudo descobriu que 11% dos homens e 23% das mulheres com um uso indevido de sedativo - hipnótico morrem por suicídio. Outros efeitos da intoxicação por barbitúricos incluem sonolência , nistagmo lateral e vertical , fala arrastada e ataxia , diminuição da ansiedade e perda de inibições. Os barbitúricos também são usados ​​para aliviar os efeitos adversos ou de abstinência do uso de drogas ilícitas, de maneira semelhante aos benzodiazepínicos de longa ação , como o diazepam e o clonazepam . Freqüentemente, ocorre o uso de polissubstâncias e os barbitúricos são consumidos com ou substituídos por outras substâncias disponíveis, mais comumente o álcool.

Pessoas que usam substâncias tendem a preferir barbitúricos de ação curta e intermediária. Os mais comumente usados ​​são o amobarbital (Amytal), o pentobarbital (Nembutal) e o secobarbital (Seconal). Uma combinação de amobarbital e secobarbital (chamada Tuinal ) também é muito usada. Os barbitúricos de ação curta e intermediária são geralmente prescritos como sedativos e pílulas para dormir. Essas pílulas começam a agir quinze a quarenta minutos depois de serem engolidas e seus efeitos duram de cinco a seis horas.

Os termos de gíria para barbitúricos incluem farpas, barbies, bluebirds, bonecos, wallbangers, amarelos, downers, goofballs, sleepers, 'reds & blues' e tooties.

Exemplos

Estrutura genérica de um barbitúrico, incluindo esquema de numeração
Barbitúricos
Nome curto R 1 R 2 Nome IUPAC
alobarbital CH 2 CHCH 2 CH 2 CHCH 2 5,5-dialilbarbitúrico
amobarbital CH 2 CH 3 (CH 2 ) 2 CH (CH 3 ) 2 5-etil-5-isopentil-barbiturato
aprobarbital CH 2 CHCH 2 CH (CH 3 ) 2 5-alil-5-isopropil-barbiturato
alfenal CH 2 CHCH 2 C 6 H 5 5-alil-5-fenil-barbiturato
barbital CH 2 CH 3 CH 2 CH 3 5,5-dietilbarbiturato
brallobarbital CH 2 CHCH 2 CH 2 CBrCH 2 5-alil-5- (2-bromo-alil) -barbiturato
pentobarbital CH 2 CH 3 CH CH 3 (CH 2 ) 2 CH 3 5-etil-5- (1-metilbutil) -barbiturato
fenobarbital CH 2 CH 3 C 6 H 5 5-etil-5-fenilbarbiturato
Primidona CH 2 CH 3 C 6 H 5 5-etil-5-fenil-1,3-diazinano-4,6-diona

(** Falta oxigênio na posição # 2 da estrutura barbitúrica genérica)

secobarbital CH 2 CHCH 2 CHCH 3 (CH 2 ) 2 CH 3 5 - [( 2R ) -pentan-2-il] -5-prop-2-enil-barbiturato; 5-alil-5 - [(2R) -pentan-2-il] -barbiturato

Tiopental é um barbitúrico com uma das ligações duplas CO (com o carbono sendo marcado como 2 no diagrama adjacente) substituída por uma ligação dupla CS, R 1 sendo CH 2 CH 3 e R 2 sendo CH (CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 3 . O tiopental não está mais disponível nos Estados Unidos.

Veja também

Notas

Referências

Links externos e outras leituras