Transporte axonal - Axonal transport

O transporte axonal , também chamado transporte axoplasmático ou fluxo axoplasmático , é um processo celular responsável pelo movimento de mitocôndrias , lípidos , vesículas sinápticas , proteínas , e outros organelos para e a partir de um neurónio do corpo da célula , através do citoplasma do seu axónio chamado o axoplasma . Como alguns axônios têm cerca de metros de comprimento, os neurônios não podem depender da difusão para transportar produtos do núcleo e das organelas até o final de seus axônios. O transporte axonal também é responsável por mover moléculas destinadas à degradação do axônio de volta ao corpo celular, onde são decompostas pelos lisossomas .

A dineína , uma proteína motora responsável pelo transporte axonal retrógrado, carrega vesículas e outros produtos celulares em direção aos corpos celulares dos neurônios. Suas cadeias leves prendem a carga e as regiões da cabeça globular prendem o microtúbulo , "avançando" ao longo dele.

O movimento em direção ao corpo celular é denominado transporte retrógrado e o movimento em direção à sinapse é denominado transporte anterógrado.

Mecanismo

A grande maioria das proteínas axonais é sintetizada no corpo da célula neuronal e transportada ao longo dos axônios. Alguma tradução de mRNA foi demonstrada dentro dos axônios. O transporte axonal ocorre ao longo da vida de um neurônio e é essencial para seu crescimento e sobrevivência. Microtúbulos (feitos de tubulina ) correm ao longo do comprimento do axônio e fornecem as principais "trilhas" do citoesqueleto para transporte. Cinesina e dineína são proteínas motoras que movem cargas nas direções anterógrada (para a frente do soma para a ponta do axônio) e retrógrada (para trás para o soma (corpo celular)), respectivamente. As proteínas motoras se ligam e transportam várias cargas diferentes, incluindo mitocôndrias , polímeros do citoesqueleto , autofagossomos e vesículas sinápticas contendo neurotransmissores .

O transporte axonal pode ser rápido ou lento e anterógrado (para longe do corpo celular) ou retrógrado (transporta materiais do axônio para o corpo celular).

Transporte rápido e lento

As cargas vesiculares se movem relativamente rápido (50-400 mm / dia), enquanto o transporte de proteínas solúveis (citosólicas) e do citoesqueleto leva muito mais tempo (movendo-se a menos de 8 mm / dia). O mecanismo básico do transporte axonal rápido é conhecido há décadas, mas o mecanismo do transporte axonal lento só recentemente está se tornando claro, como resultado de técnicas de imagem avançadas . As técnicas de marcação fluorescente (por exemplo, microscopia de fluorescência ) permitiram a visualização direta do transporte em neurônios vivos. (Consulte também: Rastreamento anterógrado .)

Estudos recentes revelaram que o movimento de cargas "lentas" do citoesqueleto é, na verdade, rápido, mas, ao contrário das cargas rápidas, elas param com frequência, tornando a taxa geral de trânsito muito mais lenta. O mecanismo é conhecido como modelo "Stop and Go" de transporte axonal lento e foi amplamente validado para o transporte do neurofilamento da proteína do citoesqueleto. O movimento de cargas solúveis (citosólicas) é mais complexo, mas parece ter uma base semelhante, onde as proteínas solúveis se organizam em complexos multiproteicos que são então transportados por interações transitórias com cargas que se movem mais rapidamente em um transporte axonal rápido. Uma analogia é a diferença nas taxas de transporte entre os trens locais e expressos do metrô. Embora os dois tipos de trem viajem em velocidades semelhantes entre as estações, o trem local leva muito mais tempo para chegar ao final da linha porque para em todas as estações, enquanto o expresso faz apenas algumas paradas no caminho.

Transporte anterógrado

O transporte anterógrado (também denominado "ortógrado") é o movimento de moléculas / organelas para fora, do corpo celular (também denominado soma ) para a sinapse ou membrana celular .

O movimento anterógrado de cargas individuais (em vesículas de transporte ) de componentes rápidos e lentos ao longo do microtúbulo é mediado por cinesinas . Vários kinesins têm sido implicados no transporte lento, embora o mecanismo para gerar as "pausas" no trânsito de cargas de componentes lentos ainda seja desconhecido.

Existem duas classes de transporte anterógrado lento: componente lento a (SCa) que transporta principalmente microtúbulos e neurofilamentos a 0,1-1 milímetros por dia, e componente lento b (SCb) que transporta mais de 200 proteínas diversas e actina a uma taxa de até 6 milímetros por dia. O componente lento b, que também carrega a actina, é transportado a uma taxa de 2 a 3 milímetros por dia nos axônios das células da retina.

Durante a reativação da latência, o vírus herpes simplex (HSV) entra em seu ciclo lítico e usa mecanismos de transporte anterógrado para migrar dos neurônios dos gânglios da raiz dorsal para a pele ou mucosa que posteriormente afeta.

Um receptor de carga para motores de transporte anterógrado, as cinesinas, foi identificado como a proteína precursora da amilóide (APP), a proteína original que produz as placas senis encontradas na doença de Alzheimer. Um peptídeo de 15 aminoácidos no terminal carboxila citoplasmático de APP liga-se com alta afinidade à cinesina-1 convencional e medeia o transporte de carga exógena no axônio gigante da lula.

Manganês, um agente de contraste para T 1 ponderadas por ressonância magnética, viaja por anterógrada transporte após a injecção estereotáxica no cérebro de animais experimentais e, portanto, revela um circuito de ressonância magnética do cérebro inteiro em animais vivos, como foi pioneira por Robia Pautler, Elaine portador e Jacobs Russ. Estudos em camundongos knockout de cadeia leve de cinesina 1 revelaram que o Mn 2+ viaja por transporte baseado em cinesina no nervo óptico e no cérebro. O transporte nas projeções hipocampais e no nervo óptico também depende da APP. O transporte do hipocampo para o prosencéfalo diminui com o envelhecimento e o destino é alterado pela presença de placas da doença de Alzheimer.

Transporte retrógrado

O transporte retrógrado leva as moléculas / organelas para longe dos terminais dos axônios em direção ao corpo celular . O transporte axonal retrógrado é mediado pela dineína citoplasmática e é usado, por exemplo, para enviar mensagens químicas e produtos de endocitose dirigidos aos endolisossomos do axônio de volta para a célula. Operando a velocidades in vivo médias de aproximadamente 2 μm / s, o transporte retrógrado rápido pode cobrir de 10 a 20 centímetros por dia.

O transporte retrógrado rápido retorna vesículas sinápticas usadas e outros materiais para o soma e informa o soma das condições nos terminais dos axônios. O transporte retrógrado carrega sinais de sobrevivência da sinapse de volta ao corpo celular, como o TRK, o receptor do fator de crescimento do nervo. Alguns patógenos exploram esse processo para invadir o sistema nervoso. Eles entram nas pontas distais de um axônio e viajam para o soma por transporte retrógrado. Os exemplos incluem a toxina do tétano e os vírus herpes simplex, raiva e poliomielite. Nessas infecções, o intervalo entre a infecção e o início dos sintomas corresponde ao tempo necessário para que os patógenos cheguem ao corpo físico. O vírus herpes simplex viaja nos dois sentidos nos axônios, dependendo de seu ciclo de vida, com o transporte retrógrado dominando a polaridade para os capsídeos de entrada.

Consequências da interrupção

Sempre que o transporte axonal é inibido ou interrompido, a fisiologia normal torna-se fisiopatológica e pode ocorrer um acúmulo de axoplasma, denominado esferóide axonal . Como o transporte axonal pode ser interrompido de várias maneiras, os esferóides axonais podem ser vistos em muitas classes diferentes de doenças, incluindo doenças genéticas, traumáticas, isquêmicas, infecciosas, tóxicas, degenerativas e específicas da substância branca chamadas leucoencefalopatias . Várias doenças neurodegenerativas raras estão ligadas a mutações genéticas nas proteínas motoras, cinesina e dineína e, nesses casos, é provável que o transporte axonal seja um jogador chave na mediação da patologia. O transporte axonal disfuncional também está ligado a formas esporádicas (comuns) de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson . Isso se deve principalmente a numerosas observações de que grandes acumulações axonais são invariavelmente vistas nos neurônios afetados e que os genes que sabidamente desempenham um papel nas formas familiares dessas doenças também têm papéis supostos no transporte axonal normal. No entanto, há pouca evidência direta de envolvimento do transporte axonal nas últimas doenças, e outros mecanismos (como sinaptotoxicidade direta) podem ser mais relevantes.

A interrupção do fluxo axoplasmático na borda das áreas isquêmicas em retinopatias vasculares leva ao inchaço das fibras nervosas, que dão origem a exsudatos moles ou manchas algodonosas.

Como o axônio depende do transporte axoplasmático de proteínas e materiais vitais, lesões, como a lesão axonal difusa , que interrompe o transporte, farão com que o axônio distal degenere em um processo denominado degeneração Walleriana . As drogas contra o câncer que interferem no crescimento canceroso alterando os microtúbulos (que são necessários para a divisão celular ) danificam os nervos porque os microtúbulos são necessários para o transporte axonal.

Infecção

O vírus da raiva atinge o sistema nervoso central por fluxo axoplasmático retrógrado. A neurotoxina do tétano é internalizada na junção neuromuscular por meio da ligação às proteínas do nidogênio e é transportada retrogradamente em direção ao soma em endossomos de sinalização. Os vírus neurotrópicos, como os herpesvírus, viajam dentro dos axônios usando maquinaria de transporte celular, como foi mostrado no trabalho do grupo de Elaine Bearer. Outros agentes infecciosos também são suspeitos de usar transporte axonal. Acredita-se que essas infecções contribuam para a doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas neurológicas.

Veja também

Referências

  1. ^ Sabry J, O'Connor TP, Kirschner MW (junho de 1995). "Transporte axonal de tubulina em neurônios pioneiros Ti1 in situ" . Neuron . 14 (6): 1247–56. doi : 10.1016 / 0896-6273 (95) 90271-6 . PMID  7541635 .
  2. ^ a b c d Oztas E (2003). "Neuronal Tracing" (PDF) . Neuroanatomia . 2 : 2–5. Arquivado (PDF) do original em 25/10/2005.
  3. ^ Karp G, van der Geer P (2005). Biologia celular e molecular: conceitos e experimentos (4ª ed.). John Wiley. p. 344 . ISBN 978-0-471-46580-5.
  4. ^ a b Urso MF, Connors BW, Paradso MA (2007). Neurociência: explorando o cérebro (3ª ed.). Lippincott Williams & Wilkins. p. 41 . ISBN 978-0-7817-6003-4.
  5. ^ Giustetto M, Hegde AN, Si K, Casadio A, Inokuchi K, Pei W, Kandel ER, Schwartz JH (novembro de 2003). "O transporte axonal do fator de alongamento da tradução eucariótica 1alpha mRNA acopla a transcrição no núcleo à facilitação de longo prazo na sinapse" . Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América . 100 (23): 13680–5. Bibcode : 2003PNAS..10013680G . doi : 10.1073 / pnas.1835674100 . PMC  263873 . PMID  14578450 .
  6. ^ Si K, Giustetto Si K, Giustetto M, Etkin A, Hsu R, Janisiewicz AM, Miniaci MC, Kim JH, Zhu H, Kandel ER (dezembro de 2003). "Uma isoforma neuronal de CPEB regula a síntese de proteína local e estabiliza a facilitação de longo prazo específica da sinapse na aplísia" . Cell . 115 (7): 893–904. doi : 10.1016 / s0092-8674 (03) 01021-3 . PMID  14697206 . S2CID  15552012 .
  7. ^ Maday, Sandra; Twelvetrees, Alison E .; Moughamian, Armen J .; Holzbaur, Erika LF (outubro de 2014). "Transporte Axonal: Mecanismos de Motilidade e Regulação Específicos da Carga" . Neuron . 84 (2): 292–309. doi : 10.1016 / j.neuron.2014.10.019 . PMC  4269290 . PMID  25374356 .
  8. ^ a b c d Roy S, Zhang B, Lee VM, Trojanowski JQ (janeiro de 2005). "Defeitos de transporte axonal: um tema comum em doenças neurodegenerativas". Acta Neuropathologica . 109 (1): 5–13. doi : 10.1007 / s00401-004-0952-x . PMID  15645263 . S2CID  11635065 .
  9. ^ Brown A (março de 2003). “Transporte axonal de cargas membranosas e não membranosas: uma perspectiva unificada” . The Journal of Cell Biology . 160 (6): 817–21. doi : 10.1083 / jcb.200212017 . PMC  2173776 . PMID  12642609 .
  10. ^ Scott DA, Das U, Tang Y, Roy S (maio de 2011). "Lógica mecanicista subjacente ao transporte axonal de proteínas citosólicas" . Neuron . 70 (3): 441–54. doi : 10.1016 / j.neuron.2011.03.022 . PMC  3096075 . PMID  21555071 .
  11. ^ Roy S, Winton MJ, MM preto, Trojanowski JQ, Lee VM (março de 2007). Co-transporte rápido e intermitente de proteínas componente-b lentas " . The Journal of Neuroscience . 27 (12): 3131–8. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.4999-06.2007 . PMC  6672457 . PMID  17376974 .
  12. ^ Kuznetsov AV (2011). "Solução analítica de equações que descrevem o transporte axonal lento com base na hipótese stop-and-go" . Central European Journal of Physics . 9 (3): 662–673. Bibcode : 2011CEJPh ... 9..662K . doi : 10.2478 / s11534-010-0066-0 .
  13. ^ Holland DJ, Miranda-Saksena M, Boadle RA, Armati P, Cunningham AL (outubro de 1999). "Transporte anterógrado de proteínas do vírus herpes simplex em axônios de neurônios fetais humanos periféricos: um estudo de microscopia imunoeletrônica" . Journal of Virology . 73 (10): 8503–11. doi : 10.1128 / JVI.73.10.8503-8511.1999 . PMC  112870 . PMID  10482603 .
  14. ^ Satpute-Krishnan P, DeGiorgis JA, Conley PM, Jang M, portador EL (outubro de 2006). "Um código postal de peptídeo suficiente para o transporte anterógrado dentro da proteína precursora de amilóide" . Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América . 103 (44): 16532–7. Bibcode : 2006PNAS..10316532S . doi : 10.1073 / pnas.0607527103 . PMC  1621108 . PMID  17062754 .
  15. ^ Seamster PE, Loewenberg M, Pascal J, Chauviere A, Gonzales A, Cristini V, Portador EL (outubro de 2012). "Medições quantitativas e modelagem de interações motor-carga durante o transporte rápido no axônio vivo" . Biologia Física . 9 (5): 055005. bibcode : 2012PhBio ... 9e5005S . doi : 10.1088 / 1478-3975 / 9/5/055005 . PMC  3625656 . PMID  23011729 .
  16. ^ Gallagher JJ, Zhang X, Ziomek GJ, Jacobs RE, Portador EL (abril de 2012). "Déficits no transporte axonal em circuitos baseados no hipocampo e na via visual em animais knock-out de APP testemunhados por ressonância magnética aprimorada com manganês" . NeuroImage . 60 (3): 1856–66. doi : 10.1016 / j.neuroimage.2012.01.132 . PMC  3328142 . PMID  22500926 .
  17. ^ Portador EL, Distribuidor com rodas BC, Medina CS, Gonzales AG, Chaves FL, Jacobs com referência a (outubro de 2018). "Alterações dos circuitos funcionais no cérebro em envelhecimento e o impacto da expressão de APP mutada" . Neurobiologia do Envelhecimento . 70 : 276–290. doi : 10.1016 / j.neurobiolaging.2018.06.018 . PMC  6159914 . PMID  30055413 .
  18. ^ Gibbs KL, Kalmar B, Sleigh JN, Greensmith L, Schiavo G (janeiro de 2016). Imagem in vivo do transporte axonal em neurônios motores e sensoriais murinos " . Journal of Neuroscience Methods . 257 : 26–33. doi : 10.1016 / j.jneumeth.2015.09.018 . PMC  4666412 . PMID  26424507 .
  19. ^ Trenó J, Schiavo G (2016). "Mais velho, mas não mais lento: o envelhecimento não altera a dinâmica do transporte axonal de endossomos de sinalização in vivo" . Matters . 2 (6). doi : 10.19185 / matter.201605000018 .
  20. ^ Cui B, Wu C, Chen L, Ramirez A, portador EL, Li WP, Mobley WC, Chu S (agosto de 2007). "Um de cada vez, rastreamento ao vivo do transporte axonal de NGF usando pontos quânticos" . Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América . 104 (34): 13666–71. Bibcode : 2007PNAS..10413666C . doi : 10.1073 / pnas.0706192104 . PMC  1959439 . PMID  17698956 .
  21. ^ Saladin, Kenneth. Anatomia e fisiologia: a unidade de forma e função. Sexto. Nova York: McGraw-Hill, 2010. 445. Print.
  22. ^ Portador EL, Breakefield XO, Schuback D, Reese TS, LaVail JH (julho de 2000). "Transporte axonal retrógrado do vírus herpes simplex: evidência de um único mecanismo e um papel para o tegumento" . Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América . 97 (14): 8146–50. Bibcode : 2000PNAS ... 97.8146B . doi : 10.1073 / pnas.97.14.8146 . PMC  16684 . PMID  10884436 .
  23. ^ Maday S, Twelvetrees AE, Moughamian AJ, Holzbaur EL (outubro de 2014). “Transporte axonal: mecanismos de motilidade e regulação específicos da carga” . Neuron . 84 (2): 292–309. doi : 10.1016 / j.neuron.2014.10.019 . PMC  4269290 . PMID  25374356 .
  24. ^ Sleigh JN, Rossor AM, Fellows AD, Tosolini AP, Schiavo G (dezembro de 2019). Transporte axonal e doença neurológica " . Nat Rev Neurol . 15 (12): 691–703. doi : 10.1038 / s41582-019-0257-2 . PMID  31558780 . S2CID  203437348 .
  25. ^ Mitrabhakdi E, Shuangshoti S, Wannakrairot P, Lewis RA, Susuki K, Laothamatas J, Hemachudha T (novembro de 2005). "Diferença nos mecanismos neuropatogenéticos na raiva humana furiosa e paralítica". Jornal das Ciências Neurológicas . 238 (1–2): 3–10. doi : 10.1016 / j.jns.2005.05.004 . PMID  16226769 . S2CID  25509462 .
  26. ^ Bercsenyi K, Schmieg N, Bryson JB, Wallace M, Caccin P, Golding M, Zanotti G, Greensmith L, Nischt R, Schiavo G (novembro de 2014). "Entrada da toxina do tétano. Os nidogênios são alvos terapêuticos para a prevenção do tétano" (PDF) . Ciência . 346 (6213): 1118–23. doi : 10.1126 / science.1258138 . PMID  25430769 . S2CID  206560426 .
  27. ^ Satpute-Krishnan P, DeGiorgis JA, portador EL (dezembro de 2003). "Transporte anterógrado rápido do vírus herpes simplex: papel para a proteína precursora amilóide da doença de Alzheimer" . Célula de envelhecimento . 2 (6): 305–18. doi : 10.1046 / j.1474-9728.2003.00069.x . PMC  3622731 . PMID  14677633 .
  28. ^ Cheng SB, Ferland P, Webster P, portador EL (março de 2011). "O vírus Herpes simplex dança com a proteína precursora da amilóide ao sair da célula" . PLOS ONE . 6 (3): e17966. Bibcode : 2011PLoSO ... 617966C . doi : 10.1371 / journal.pone.0017966 . PMC  3069030 . PMID  21483850 .
  29. ^ Portador EL, Satpute-Krishnan P (setembro de 2002). "O papel do citoesqueleto no ciclo de vida de vírus e bactérias intracelulares: trilhas, motores e máquinas de polimerização" . Alvos de drogas atuais. Doenças infecciosas . 2 (3): 247–64. doi : 10.2174 / 1568005023342407 . PMC  3616324 . PMID  12462128 .
  30. ^ Itzhaki RF, torno R, Balin BJ, bola MJ, portador EL, Braak H, e outros. (2016). "Microbes and Alzheimer's Disease" . Journal of Alzheimer's Disease . 51 (4): 979–84. doi : 10.3233 / JAD-160152 . PMC  5457904 . PMID  26967229 .
  31. ^ "Nenhum lugar como asfalto para esses micróbios resistentes". New Scientist . 206 (2757): 15. 2010. doi : 10.1016 / s0262-4079 (10) 60991-8 .