Síndrome de depleção de DNA mitocondrial - Mitochondrial DNA depletion syndrome

Síndrome de depleção de DNA mitocondrial
Outros nomes síndrome de depleção de mtDNA
Recessivo autossômico - en.svg
A síndrome de depleção do DNA mitocondrial é herdada de forma autossômica recessiva

A síndrome de depleção do DNA mitocondrial ( MDS ou MDDS ), ou doença de Alper , faz parte de um grupo de doenças autossômicas recessivas que causam uma queda significativa no DNA mitocondrial nos tecidos afetados. Os sintomas podem ser qualquer combinação de miopatia , hepatopatia ou encefalomiopatia . Essas síndromes afetam tecidos musculares, hepáticos ou musculares e cerebrais, respectivamente. A condição é tipicamente fatal na primeira infância, embora alguns tenham sobrevivido até a adolescência com a variante miopática e alguns tenham sobrevivido até a idade adulta com a variante encefalomiopática SUCLA2. Atualmente não há tratamento curativo para qualquer forma de MDDS, embora alguns tratamentos preliminares tenham mostrado uma redução nos sintomas.

sinais e sintomas

Todas as formas de MDDS são muito raras. O MDDS causa uma ampla gama de sintomas, que podem aparecer em recém-nascidos, bebês, crianças ou adultos, dependendo da classe de MDDS; dentro de cada classe, os sintomas também são diversos.

No MDDS associado a mutações em TK2 , os bebês geralmente se desenvolvem normalmente, mas por volta dos dois anos de idade, os sintomas de fraqueza muscular geral (chamada de " hipotonia "), cansaço, falta de resistência e dificuldade de alimentação começam a aparecer. Algumas crianças começam a perder o controle dos músculos do rosto, boca e garganta e podem ter dificuldade para engolir. As habilidades motoras aprendidas podem ser perdidas, mas geralmente o funcionamento do cérebro e a capacidade de pensar não são afetados.

No MDDS associado a mutações em SUCLA2 ou SUCLG1 que afetam principalmente o cérebro e os músculos, a hipotonia geralmente surge em bebês antes dos 6 meses de idade, seus músculos começam a definhar e há atraso na aprendizagem psicomotora (aprendizagem de habilidades básicas como andar, falar e movimento coordenado intencional). A coluna geralmente começa a se curvar ( escoliose ou cifose ) e a criança costuma apresentar movimentos anormais ( distonia , atetose ou coreia ), dificuldade de alimentação, refluxo ácido , perda de audição, crescimento retardado e dificuldade para respirar, o que pode levar a infecções pulmonares frequentes. Às vezes, a epilepsia se desenvolve.

Em MDDS associada a mutações em RRM2B que afetam principalmente o cérebro e os músculos, há novamente hipotonia nos primeiros meses, sintomas de acidose láctica como náuseas, vômitos e respiração profunda rápida, deficiência de crescimento incluindo a cabeça pequena, atraso ou regressão em movimento e perda auditiva. Muitos sistemas do corpo são afetados. O caso Charlie Gard foi associado a esta subforma da doença.

No MDDS associado a mutações no DGUOK que afetam principalmente o cérebro e o fígado, existem duas formas. Existe uma forma de início precoce em que os sintomas surgem devido a problemas em muitos órgãos na primeira semana de vida, especialmente sintomas de acidose láctica e hipoglicemia. Algumas semanas após o nascimento, eles podem desenvolver insuficiência hepática e icterícia e edema abdominal associados, além de muitos problemas neurológicos, incluindo atrasos no desenvolvimento e regressão, e movimento descontrolado dos olhos . Raramente nesta classe de doenças já raras, os sintomas relacionados apenas com a doença hepática surgem mais tarde na primeira infância ou na infância.

No MDDS associado a mutações no MPV17 que afetam principalmente o cérebro e o fígado, os sintomas são semelhantes aos causados ​​por DGUOK e também surgem logo após o nascimento, geralmente com menos problemas neurológicos e menos graves. Há um subconjunto de pessoas de descendência Navajo que desenvolvem neurohepatopatia Navajo, que além desses sintomas também têm ossos quebrados facilmente que não causam dor, mãos ou pés deformados e problemas com suas córneas .

No MDDS associado a mutações no POLG que afetam principalmente o cérebro e o fígado, os sintomas são muito diversos e podem surgir a qualquer momento, desde logo após o nascimento até a velhice. Os primeiros sinais da doença, que incluem convulsões intratáveis e falha em cumprir marcos significativos de desenvolvimento, geralmente ocorrem na infância, após o primeiro ano de vida, mas às vezes até o quinto ano. Os sintomas primários da doença são atraso no desenvolvimento, deficiência intelectual progressiva , hipotonia (tônus ​​muscular baixo), espasticidade (rigidez dos membros), possivelmente levando à tetraplegia e demência progressiva . As convulsões podem incluir epilepsia parcialis continua , um tipo de convulsão que consiste em espasmos mioclônicos (musculares) repetidos. A atrofia óptica também pode ocorrer, geralmente levando à cegueira . A perda auditiva também pode ocorrer. Além disso, embora os sinais físicos de disfunção hepática crônica possam não estar presentes, muitas pessoas sofrem de insuficiência hepática que leva à insuficiência hepática.

No MDDS associado a mutações em PEO1 / C10orf2 que afetam principalmente o cérebro e o fígado, os sintomas surgem logo após o nascimento ou na primeira infância, com hipotonia, sintomas de acidose láctica, fígado aumentado, problemas de alimentação, falta de crescimento e retardo psicomotor Habilidades. Neurologicamente, o desenvolvimento é retardado ou interrompido e surge a epilepsia, assim como os problemas sensoriais, como perda de controle dos olhos e surdez, e problemas neuromusculares, como falta de reflexos, atrofia muscular e espasmos e epilepsia.

No MDDS associado a mutações nos genes associados a mutações em ECGF1 / TYMP que afetam principalmente o cérebro e o trato gastrointestinal, os sintomas podem surgir a qualquer momento nos primeiros cinquenta anos de vida; na maioria das vezes, eles surgem antes de a pessoa completar 20 anos. A perda de peso é comum, assim como a falta de capacidade do estômago e intestinos de se expandir e contrair automaticamente e, assim, se mover através dele (chamada de motilidade gastrointestinal ) - isso leva à sensação de saciedade após comer apenas pequenas quantidades de comida, náuseas, refluxo ácido, Todos os indivíduos afetados desenvolvem perda de peso e dismotilidade gastrointestinal progressiva que se manifesta como saciedade precoce, náusea, diarreia, vômito e dor de estômago e inchaço. As pessoas também desenvolvem neuropatia , com fraqueza e formigamento. Freqüentemente, há problemas nos olhos e deficiência intelectual.

Causas

O MDDS é causado por mutações que podem ser herdadas dos pais ou podem se formar espontaneamente durante o desenvolvimento do feto. O MDDS está associado a mutações nos genes TK2 , SUCLA2 , RRM2B , DGUOK , POLG , TYMP , SUCLG1 e TWNK .

MDS miopática está fortemente correlacionada a uma variedade de mutações no gene TK2 , observando uma redução da atividade de TK2 para menos de 32% em pessoas com SMD encontradas com a mutação. Como o TK2 desempenha um papel fundamental nas vias de resgate mitocondrial de vários desoxirribonucleosídeos trifosfatos (dNTPs), uma atividade reduzida levaria a menos ciclos de nucleotídeos. Essa falta de reciclagem de nucleotídeos é prejudicial, uma vez que as mitocôndrias não podem sintetizar desoxinucleotídeos inteiramente novos e a membrana interna da mitocôndria impede que os nucleotídeos carregados negativamente do citosol entrem.

O gene SUCLA2 codifica a subunidade beta de SCS-A. Essa enzima catalisa a síntese de succinato e coenzima A em succinil-CoA, mas também está associada ao complexo formado pela nucleosídeo difosfato quinase (NDPK) na última etapa da via de resgate do dNTP.

O gene RRM2B , que é expresso no núcleo da célula , codifica uma das duas versões da subunidade R2 da ribonucleotídeo redutase , que gera os precursores de nucleotídeos necessários para a replicação do DNA, reduzindo os ribonucleosídeos difosfatos a desoxirribonucleosídeos difosfatos. A versão de R2 codificada por RRM2B é induzida por TP53 e é necessária para o reparo normal de DNA e síntese de mtDNA em células não proliferantes. A outra forma de R2 é expressa apenas em células em divisão.

O gene DGUOK codifica a desoxiguanosina quinase mitocondrial (dGK), que catalisa a fosforilação de desoxirribonucleosídeos em nucleotídeos. POLG codifica para a subunidade catalítica pol γA, que faz parte da DNA polimerase mitocondrial.

Outras causas são mutações da timidina fosforilase (TyMP), succinato-CoA ligase, subunidade alfa ( SUCLG1 ) e TWNK (também conhecido como PEO1 e C10orf2).

Diagnóstico

O MDDS é diagnosticado com base em sintomas sistêmicos em bebês, seguidos por um exame clínico e exames laboratoriais (por exemplo, níveis elevados de lactato são comuns) por imagem médica e, geralmente, é finalmente confirmado e formalmente identificado por teste genético.

Classificação

MDDS é um grupo de doenças genéticas que compartilham uma patologia comum - a falta de DNA funcional nas mitocôndrias . Geralmente, existem quatro classes de MDDS:

  • uma forma que afeta principalmente o músculo associado a mutações no gene TK2 ;
  • uma forma que afeta principalmente o cérebro e os músculos associados a mutações nos genes SUCLA2 , SUCLG1 ou RRM2B ;
  • uma forma que afeta principalmente o cérebro e o fígado associada a mutações em DGUOK , MPV17 , POLG ou TWNK (também chamada de PEO1 ); e
  • uma forma que afeta principalmente o cérebro e o trato gastrointestinal associada a mutações no ECGF1 (também chamado de TYMP ).

Tratamento

Não há tratamentos para MDDS, mas alguns dos sintomas podem ser controlados. Para sobreviventes que vivem com MDDS, existem medicamentos para controlar a epilepsia e a fisioterapia pode ajudar no controle muscular. Os transplantes de fígado podem beneficiar pessoas com envolvimento hepático.

Prognóstico

Forma miopática

A forma miopática relacionada ao TK2 resulta em fraqueza muscular, progride rapidamente, levando à insuficiência respiratória e morte dentro de alguns anos de início. A causa mais comum de morte é a infecção pulmonar. Apenas algumas pessoas sobreviveram até o final da infância e adolescência.

Forma encefalomiopática

As formas relacionadas com SUCLA2 e RRM2B resultam em deformidades no cérebro. Um estudo de 2007 com base em 12 casos das Ilhas Faroe (onde há uma incidência relativamente alta devido a um efeito fundador ) sugeriu que o resultado costuma ser ruim com letalidade precoce. Estudos mais recentes (2015) com 50 pessoas com mutações SUCLA2, com intervalo de 16 mutações diferentes, mostram uma alta variabilidade nos resultados com um número de pessoas sobrevivendo até a idade adulta (a sobrevida média foi de 20 anos. Há evidência significativa (p = 0,020) que as pessoas com mutações missense têm taxas de sobrevivência mais longas, o que pode significar que parte da proteína resultante tem alguma atividade enzimática residual.

Mutações RRM2B foram relatadas em 16 bebês com SMD encefalomiopática grave que está associada com início precoce (neonatal ou infantil), apresentação de múltiplos órgãos e mortalidade durante a infância.

Forma hepatopática

As formas relacionadas com DGUOK , POLG e MPV17 resultam em defeitos no fígado. A disfunção hepática é progressiva na maioria dos indivíduos com ambas as formas de SMD relacionada ao DGUOK e é a causa mais comum de morte. Para crianças com a forma de múltiplos órgãos, o transplante de fígado não oferece nenhum benefício de sobrevivência.

A doença hepática geralmente progride para insuficiência hepática em crianças afetadas com SMD relacionada ao MPV17 e o transplante de fígado continua sendo a única opção de tratamento para a insuficiência hepática. Aproximadamente metade das crianças afetadas relatadas não foram submetidas a transplante de fígado e morreram devido a insuficiência hepática progressiva - a maioria durante a primeira infância. Algumas crianças sobreviveram sem transplante de fígado.

Pesquisar

A terapia de bypass de nucleosídeos é um tratamento experimental que visa restaurar os níveis normais de desoxirribonucleotídeos (dNTPs) nas mitocôndrias .

Veja também

Referências

links externos

Classificação
Fontes externas